李冬梅 陈超 李弘 何静远 赵名扬

(华北理工大学附属医院神经重症科，河北 唐山 063000)

穿支动脉主要包括供应基底节内囊区的豆纹动脉、Heubner返动脉、脉络膜前动脉、大脑前动脉和前交通动脉的纹状体分支，供应丘脑的丘脑膝状体动脉及供应脑干的脑桥旁中央动脉。发生在穿支动脉供血区孤立的急性梗死称为穿支动脉梗死。形成这种梗死灶的病因和病理可以是载体动脉的粥样斑块、血栓或夹层堵塞了穿支，也可以是穿支动脉粥样硬化或动脉终末端脂质玻璃样变。因载体动脉粥样硬化斑块导致穿支动脉开口部狭窄或闭塞、载体动脉的粥样斑块延伸至穿支动脉开口处、穿支动脉起始部的微动脉粥样硬化这3种病理形式引起的穿支动脉梗死称为穿支动脉粥样硬化疾病〔1〕。穿支动脉粥样硬化疾病病变在穿支动脉近端，所致脑梗死直径多在15～30 mm，是有临床症状的穿支动脉梗死的主要病理类型。由于穿支动脉具有走行迂曲、路径较长且供血区缺乏侧支循环代偿等特点，穿支动脉梗死症状容易波动，易出现早期神经功能恶化(END)，短期预后不佳〔2，3〕，且症状反复发作可能导致永久性神经功能缺损，长期预后差。针对穿支动脉梗死潜在的病理生理学机制国内外学者实施了包括溶栓、抗凝、双联口服抗血小板药物、升高血压或积极静脉补液扩容等不同的治疗方案，但目前还没有证实有效的策略。静脉溶栓虽能暂时改善神经功能缺损症状，但溶栓后症状恶化比例仍高。本文探讨了静脉溶栓后24 h内使用替罗非班治疗症状不稳定的穿支动脉梗死的有效性及安全性。

1.1研究对象 前瞻性收集2016年1月至2019年12月在华北理工大学附属医院接受阿替普酶静脉溶栓治疗的穿支动脉梗死患者。患者需满足如下标准：(1)接受阿替普酶0.9 mg/kg静脉溶栓治疗；
(2)病程中出现≥2次神经功能缺损症状的波动；
(3)入院48 h内的头核磁弥散加权成像(DWI)或CT上有与临床表现相关的皮质下孤立梗死灶。排除以下情况：(1)有皮质受累的症状(如忽视、失用、失语、凝视、意识障碍等)或头颅影像学表现为皮质受累；
(2)明确为颅内大血管病变引起的进展性脑卒中。(3)有房颤等心源性栓塞的证据。

1.2分组方法 患者均入院后接受阿替普酶(爱通立，20 mg/支、50 mg/支，勃林格殷格翰制药有限公司)总量0.9 mg/kg静脉溶栓治疗，其中10%的剂量1 min内静脉推注，其余剂量在60 min内持续静脉泵入。均接受阿托伐他汀钙片(立普妥，20 mg/片，辉瑞制药有限公司)40 mg口服1次/d、丁苯酞氯化钠注射液(石药恩必普，25 mg∶0.9 g/100 ml，石药集团恩必普药业有限公司)25 mg静点2次/d治疗。替罗非班组溶栓完毕后复查头CT无出血，接受注射用盐酸替罗非班(山东新时代药业有限公司)总量12.5 mg静脉泵入，初始以0.3 mg团注，后以0.3 mg/h维持泵入。与替罗非班重叠2～4 h启动阿司匹林肠溶片(拜阿司匹灵，100 mg/片，拜耳医疗保健制造公司)0.1 g(21 d)联合硫酸氯吡格雷片(波立维，75 mg/片，Sanofi Winthrop Industrie)75 mg(90 d)双抗治疗。非替罗非班组患者在溶栓24 h后查头CT无出血启动同上双抗治疗。

1.3基线资料 描述其人口学特征，血管危险因素，发病到溶栓的时间，溶栓前血压、血糖水平，溶栓前美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分，头磁共振成像(MRI)上病灶的部位。由2名主治以上级别的医师判定责任动脉，如有不同结论，另请高级职称医生共同讨论后决定。

1.4近期预后指标 记录溶栓后症状波动、责任动脉再闭塞及END事件。记录溶栓结束后症状波动的次数及从发病到出院时间段内症状波动的总次数，计算出每位患者溶栓后的波动次数占总波动次数的百分比(以下简称溶栓后波动比例)。溶栓后波动比例=溶栓结束后症状波动的次数/自发病以来到出院为止症状波动的总次数。责任动脉再闭塞定义为在溶栓后临床症状改善的情况下，除外出血和其他部位新发梗死及恶性脑水肿等明确病因，导致NIHSS总分增加≥2分或NIHSS肢体分增加≥1分，并短时间(通常是24 h)内不再出现临床症状减轻的过程。症状波动定义为发病后出现症状好转(NIHSS下降≥2分或NIHSS肢体分下降≥1分)，又短时间(通常24 h)内症状加重(NIHSS增加≥2分或NIHSS肢体分增加≥1分)的过程。溶栓后END定义为溶栓后出现责任动脉再闭塞或症状波动。

1.5远期预后指标 发病90 d后评估患者改良的Rankin量表(mRS)评分，记录mRS 0～1分(良好预后)，0～2分(功能预后)的人数。

1.6安全性评价 记录颅内出血，包括症状性颅内出血及非症状性颅内出血。

1.7统计学分析 采用SPSS22.0进行独立样本t检验、非参数秩和检验，Fisher精确检验。

2.1临床特征分析 连续纳入的499例阿替普酶静脉溶栓的急性脑梗死患者中181例头颅影像证实为穿支动脉梗死，其中34例临床症状不稳定。34例患者年龄32～76岁，男25例。最常见的危险因素是吸烟(19例)，其次是高血压(17例)、饮酒(11例)、高胆固醇血症(11例)和糖尿病(10例)。入院NIHSS评分2～15分，症状波动次数2～11次。累及内囊-基底节区26例，脑桥7例，丘脑1例。责任动脉依次为大脑中动脉深穿支、脉络膜前动脉、脑桥旁中央动脉和丘脑穿通动脉。替罗非班组16例，非替罗非班组18例。两组临床基本信息差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2预后分析

表1 替罗非班组和非替罗非班组基线特征

2.2.1近期预后 两组在溶栓完毕时症状改善、溶栓后48 h出现再闭塞比例及NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05)。48 h有症状波动、溶栓后波动比例、溶栓后END比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.2.2远期预后 出院90 d时 24例达到良好预后，30例达到功能预后，替罗非班组与非替罗非班组差别无统计学意义(P>0.05)。无患者出现不良预后。见表2。

2.3安全性分析 患者均未出现脑出血。

表2 替罗非班组和非替罗非班组预后比较〔M(P25,P75)〕

脑梗死后END的常见原因有症状性颅内出血、脑梗死复发、恶性脑水肿等。穿支动脉梗死相关END的确切机制不明，除上述原因外，还可能与局部血栓形成、局部血脑屏障破坏、水肿、损伤和兴奋性毒性相关〔4〕。Seners等〔5〕发现不明原因的END可能与血栓迁移有关。END尚缺乏统一定义，衡量END程度的评分工具、严重程度的标准及END发生的时间窗在不同研究的界定有所不同。本文假定END是由缺血引起的神经系统功能恶化，需除外如颅内出血、脑梗死复发、恶性脑水肿或癫痫等明确病因〔6〕。考虑到穿支动脉梗死病灶较小，入院NIHSS评分较低，本文对END定义延用Kim等〔7〕的研究，即END为静脉溶栓后NIHSS评分相较于溶栓后最好的神经功能状态评分增加≥2分，并参考Berberich等〔8〕研究，即END为溶栓后NIHSS总分增加≥3分或NIHSS肢体分增加≥2分或症状波动。

以往研究发现，穿支动脉梗死患者END的发生率为17%～75%〔2，3〕。未进行溶栓治疗的轻型脑卒中(NIHSS≤5分)END的发生率为41%〔9〕。虽有研究发现溶栓能降低穿支动脉梗死患者END的发生率〔10〕，但也有研究发现，经阿替普酶静脉溶栓后的穿支动脉梗死可出现症状暂时性改善，但最终症状恶化比例较高〔11〕。有研究发现供应内囊基底节区的主要穿支动脉之间重叠很少，吻合稀疏，穿支动脉呈现的一、二、三级分支结构使得终末血管床分布较局限〔12〕。由此推断，穿支动脉梗死容易发生END可能是由于穿支动脉间侧支循环代偿不佳，导致脑梗死后良性缺血区、缺血半暗带容易进展为梗死核心区。穿支动脉梗死溶栓后出现END机制不明，推测可能溶栓过程中凝血酶产生，血小板活化，导致引起一系列的黏附、聚集作用，形成血栓前状态，增加血小板聚集和纤维蛋白的产生进而导致血栓形成，使溶栓后开通的动脉再闭塞。为解决溶栓后END的问题，美国心脏病和脑卒中协会2018年关于缺血性脑卒中早期治疗指南中提到，经个体化选择和平衡利弊后，可以于溶栓24 h内启动抗血小板聚集治疗〔13〕。替罗非班作为Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，作用于血小板聚集的最后通路，能有效抑制血小板聚集，改善溶栓后因血小板活化造成的血栓前状态；
且停用后数小时血小板聚集功能便可恢复，具有起效快、出血风险小的优点。临床试验发现，静脉溶栓24 h内启动抗血小板聚集治疗并不增加症状性颅内出血风险〔14，15〕。有学者发现在所有脑卒中类型中溶栓后END的发生率为15.8%，溶栓后24 h内使用低剂量替罗非班可以改善END患者的短期及长期预后，且启动抗血小板聚集治疗时间越早，获益越明显〔16〕。

溶栓后较高的END与本研究对象是不稳定穿支动脉梗死有关。本研究结果提示替罗非班能降低END发生率，减少溶栓后症状波动的发生，且能降低溶栓后症状波动的频率。溶栓后24 h内应用替罗非班具有较高的安全性，这些与Wu等〔16〕的研究相似。对于90 d预后，我们未发现使用替罗非班有明显优势，可能是由于：①穿支动脉梗死致残程度相对较低；
②两组患者均接受双重抗血小板治疗，90 d内脑卒中复发风险降低。以往的研究指出双重抗血小板治疗腔隙性脑卒中和小血管疾病有效，Kimura等〔17〕发现，超早期联合抗血小板治疗显著减少了穿支动脉粥样硬化疾病的临床进展〔6〕。本研究存在以下局限：第一，样本量小；
第二，治疗方法未随机化，导致潜在的选择偏倚。医生选择给予病情较重、更不稳定的患者使用替罗非班，可能会低估替罗非班的疗效。这些局限也许可以解释替罗非班组再闭塞率较替罗非班组低，但差别无统计学意义。因此，有必要寻求多中心合作，扩大样本量，进行前瞻性随机对照研究。

猜你喜欢 罗非罗非班班组 替罗非班联合尿激酶在缺血性脑卒中治疗的应用效果健康体检与管理(2022年4期)2022-05-13生产班组执行力提升建设商品与质量(2021年43期)2022-01-18“党员进班组”促进班组建设的探索和实践中国核电(2021年3期)2021-08-13替罗非班治疗进展性缺血性卒中的有效性和安全性中华养生保健(2020年10期)2021-01-18早期应用替罗非班治疗急性脑梗死的症状改善情况分析世界最新医学信息文摘(2020年19期)2020-03-31COX-2特异性抑制剂罗非昔布对阿尔茨海默病Aβ沉积的影响天然产物研究与开发(2018年6期)2018-07-09替罗非班在急性ST段抬高型心肌梗死患者急诊介入治疗中的疗效观察中国继续医学教育(2015年5期)2016-01-07替罗非班在老年急性ST段抬高型心肌梗死急诊PCI的疗效分析中外医疗(2015年11期)2016-01-04创建“放心满意班组” 打造精品班组品牌学习月刊(2015年6期)2015-07-09盐酸替罗非班对急性心肌梗死患者冠状动脉介入治疗的效果观察中国当代医药(2015年22期)2015-03-01