郭信伟 王秀娟 周绍兵 刘阳晨 冀胜军 常娟

(扬州大学附属泰兴人民医院 1肿瘤放疗科，江苏 泰兴 225400；

2重症医学科；
3南京医科大学附属苏州医院肿瘤放疗科；
4扬州大学附属泰兴人民医院肿瘤内科)

根治性手术切除是食管癌的主要治疗方式之一，但食管癌术后患者的5年生存率仍较低，大约一半的患者出现局部区域复发或远处转移，是影响长期生存的不良因素〔1，2〕。临床研究发现食管癌术后1年内局部复发的主要形式为区域淋巴结转移，尤其以两野术后Ⅲ期患者更常见；
另外，术后病理分期也是影响食管癌复发转移的独立危险因素〔3，4〕。目前普遍认为，恶性肿瘤患者的生存预后不仅与肿瘤本身有关，而且与患者的营养状态密不可分。既往研究表明临床营养不良在恶性肿瘤患者中普遍存在，影响患者对治疗的反应，增加治疗相关毒副作用的发生率和影响肿瘤患者的长期生存〔5〕。因此，监测食管癌患者术前营养状态极其重要，而营养风险筛查(NRS)-2002是在128项临床研究的基础上提出的，主要关注慢性病患者的营养状态和疾病的严重程度〔6〕，适合应用于恶性肿瘤患者。另外，血液前白蛋白(PAB)、白蛋白(ALB)及血红蛋白(Hb)也是反映患者营养状况的重要营养指标，许多临床研究也证明与肿瘤患者的生存预后密切相关〔7～10〕。本研究利用NRS-2002联合血液营养指标ALB、PAB及Hb在术前对中老年胸段食管鳞状细胞癌患者进行营养状态评估，并建立预后列线图，探索与患者长期生存的关系。

1.1一般资料 将2011年1月至2014年12月在扬州大学附属泰兴人民医院胸外科接受手术治疗的388例食管癌患者，男308例，女80例；
年龄62～78岁，中位年龄67岁。术前病变部位为胸上段13例(3.4%)，胸中段248例(63.9%)，胸下段127例(32.7%)。术后根据2009年美国癌症联合委员会(AJCC)颁布的食管癌分期标准，Ⅰ期25例(6.4%)，Ⅱ期178例(45.9%)，Ⅲ期183例(47.2%)，Ⅳ期2例(0.5%)。所有患者中169例(43.6%)仅行食管癌根治术，219例(56.4%)行术后辅助放疗或化疗，所有入组患者有知情同意权，并得到泰兴市人民医院伦理委员会的同意。

1.2纳入标准 ①行胸段食管癌R0根治性手术，术后病理为鳞状细胞癌；
②未行新辅助治疗，体力活动状态(PS)评分为0或1分，肝肾功能正常，无急性感染性病变；
③术前有完整的血液营养指标记录，包括ALB，PAB，Hb，并参照NRS-2002工具标准，有营养状况和营养风险评估资料；
④无其他肿瘤病史。

1.3NRS-2002评估量表 主要包括3方面内容：①营养不良程度(0～3分)；
②疾病严重程度(0～3分)；
③年龄是否≥70岁(0～1分)。如果评分≥3分，提示存在营养不良；
评分≥2分，提示存在营养风险〔11〕。

1.4随访情况 治疗完成后开始随访，入组患者前2年每3个月随访一次，此后每6个月随访一次，直到5年后每年随访一次。随访时间截至2018年12月31日。

1.5统计学方法 应用耶鲁大学开发研制的X-tile软件确定术前血清ALB、PAB和Hb最佳临界值〔12〕。采用SPSS17.0软件进行χ2检验，对生存率行Kaplan-Meier法计算并Log-rank法检验，Cox回归模型法评估预后因素，并以列线图的方式评价，采用校准曲线图、Harrell一致性指数(C-index)和决策曲线图进一步验证该模型的准确性。

2.1一般生存情况 随访时间为6～72个月，中位随访时间为45个月。至2018年12月31日，全组有260例(67.0%)出现局部复发或远处转移(包括局部区域淋巴结转移125例，吻合口复发57例，远处转移78例)，病情稳定128例(33.0%)。患者的中位总生存时间(OS)为36个月(95%CI为32.997～39.003)，1、3、5年生存率分别为96.6%、50.2%和33.0%。

2.2术前营养指标对患者OS的影响 以OS作为研究终点时，经 X-tile 分析最终确定术前血清ALB的最佳临界值为 40 g/L和43 g/L，所有患者根据临界值分为3组〔低水平组(n=110)：<40 g/L，中等水平组(n=115)：40～43 g/L，高水平组(n=163)：>43 g/L〕；
ALB低水平组中位OS 29个月，1、3、5年总生存率分别为93.6%、35.5%、12.7%；
ALB中等水平组中位OS 33个月，1、3、5年总生存率分别为97.3%、47.4%、34.5%；
ALB高水平组中位OS 48个月，1、3、5年总生存率为98.2%、61.3%、44.8%(χ2=36.058，P<0.001)；
术前血清PAB的最佳临界值为 167 mg/L和206 mg/L，入组患者根据这一临界值分为3组〔低水平组(n=100)：<167 mg/L，中等水平组(n=194)：167～206 mg/L，高水平组(n=94)：>206 mg/L〕；
PAB低水平组中位OS时间27个月，1、3、5年总生存率分别为94.0%、26.0%、8.0%；
PAB中等水平组中位OS 38个月，1、3、5年总生存率分别为96.9%、53.1%、39.7% ；
PAB高水平组中位OS 48个月，1、3、5年总生存率分别为98.8%、69.1%、45.7%(χ2=57.305，P<0.001)；
Hb经X-tile 分析最终确的最佳临界值为118 g/L和143 g/L，所有患者根据这一临界值同样分为3组〔低水平组(n=101)：<118 g/L，中等水平组(n=201)：118～143 g/L，高水平组(n=86)：>143 g/L〕。Hb低水平组中位OS 27个月，1、3、5年总生存率分别为93.1%、33.8%、15.9%；
Hb中等水平组中位OS 37个月，1、3、5年总生存率分别为97.5%、51.7%、34.4%；
Hb高水平组中位OS 50个月，1、3、5年总生存率分别为98.1%、65.1%、50.2%(χ2=28.934，P<0.001)；
最后，NRS-2002评分=1分组(n=170)患者的中位OS 52个月，1、3、5年总生存率分别为98.9%、73.5%和61.2%；
NRS-2002评分=2分组(n=57)患者的中位OS 37个月，1、3、5年总生存率分别为97.4%、52.6%和31.6%；
NRS-2002评分≥3分组(n=161)患者的中位OS 26个月，1、3、5年总生存率分别为92.4%、24.1%和3.7%(χ2=152.491，P<0.001)，见图1。

2.3单因素和多因素生存分析 单因素生存分析的结果显示，T分期、N分期、TNM分期、分化程度、肿瘤位置、Hb、ALB、PAB和NRS-2002评分均与胸段食管鳞癌患者的OS密切相关(均P<0.05)；
但Cox多因素分析结果仅显示，分化程度，TNM分期和NRS-2002评分是OS的影响因素，见表1。

图1 胸段食管鳞癌患者术前不同ALB、Hb、PAB及NRS-2002评分的总生存曲线

表1 影响388例胸段食管鳞癌术后患者总生存时间的单因素与多因素分析

2.5预后列线图的建立及预测价值评估 通过整合Cox多因素分析有统计学意义的营养指标及临床病理参数而建立列线图个体化预测胸段食管鳞癌患者的总生存率情况，见图2。

为了比较整入营养指标的预后列线图与传统TNM分期预测生存预后的准确性，本文行C-index内部验证评价：从整个样本数据库中进行1 000次重复自助抽样检测，并重复评估，在抽样过程中部分样本可能被重复抽取，而部分样本可能一次没有抽取，最后获得一致性评价指数C-index，其数值越大，预后预测越准确，结果如下：整入营养指标的预后列线图预测OS的C-index为0.730(95%CI：0.698～0.762)，明显高于第7版AJCC TNM分期〔C-index为0.628(95%CI：0.594～0.662)〕；
另外，校准曲线进一步表明预后列线图模型和实际观察值之间存在较好的一致性，见图3。决策曲线图也表明，与基于TNM分期的模型相比，列线图模型预测生存预后具有更佳的净效益，见图4。

图2 术前NRS-2002评分联合临床病理因素预测胸段食管鳞癌的总生存率列线图

图3 胸段食管鳞癌术后列线图模型预测5年总生存率的校准曲线

图4 胸段食管鳞癌术后列线图模型预测5年总生存率的决策曲线

营养不良在恶性消化道肿瘤患者中普遍存在，并且与生存预后密切相关。Liu等〔13〕研究结果显示，术前体重下降是胃腺癌患者预后不良的独立危险因素，尤其对于Ⅲ期疾病患者。另外，大量研究表明，在接受手术治疗的食管癌患者中，术前营养状态差的患者总体预后较差〔14～16〕。

目前临床根据体格检查、实验室指标等结果，评估患者的营养状况，决定是否实施营养干预，这些指标包括ALB、PAB、Hb等，既往研究表明血液营养指标与肿瘤患者的治疗反应性、并发症的耐受性及长期生存预后存在相关性〔7～10〕，其中，PAB半衰期较短，仅2 d左右，能够及时反映肿瘤患者近期营养状况的变化，可作为评价肿瘤患者术前营养状态的敏感性营养标志物，有研究报道低PAB与非小细胞肺癌(NSCLC)术后早期局部复发和长期生存预后不良密切相关〔17〕；
本研究说明术前PAB的不同水平对胸段食管鳞癌的生存预后有预测价值。目前普遍认为低ALB血症是肿瘤患者预后不良的一个独立危险因素，Noble等〔18〕对246例胃食管肿瘤患者的研究中发现ALB水平是患者OS和无疾病生存时间的独立预后因素，而且ALB水平是预测术前新辅助化疗疗效的最佳营养指标；
而Hb是贫血的一个重要指标，Dietl等〔19〕研究发现贫血的肿瘤患者预后较差，且复发的风险较Hb正常的患者明显增加，而且还有研究证实在单纯行局部放疗的头颈部鳞癌患者中，中度贫血是一个独立的预后不良因素〔20〕。

除了上述血液营养指标外，以病人为主的主观全面营养评分(PG-SGA)〔21〕和NRS-2002评分〔6〕是目前临床常用的复合型营养评价工具，但PG-SGA需营养相关专业人员和患者一起进行评估，项目多，花费时间长，目前在国内难以实现。NRS-2002评分简便易行、操作性强，在筛查存在营养风险的患者及监测营养支持的效果方面具有明显优势，其营养风险的阳性检出率较其他方法高，特异性也较PG-SGA评估更高〔22〕，可以作为一项可靠的营养评估工具。本研究提示术前NRS-2002评分对胸段食管鳞癌患者的生存预后具有指导意义。NRS-2002评分是复合型的营养评价工具，能够从营养不良的严重程度、疾病的严重程度及年龄三个方面评估患者的营养状态，可以减少评价误差，较为客观地反映肿瘤患者的营养风险。目前胸段食管鳞癌患者的预后与术前营养状态密切相关，但具体影响机制仍不十分清楚，推测与以下因素有关：①全身营养不良状态激活了系统性炎症反应，导致免疫功能下降〔23〕；
②营养不良削弱了宿主的基础免疫功能，导致术后感染和转移的概率增加〔24〕；
③营养不良引起术后并发症增加，降低了辅助药物的治疗效果。

可视化医学列线图通过整合有统计学意义的临床病理因素个体化预测患者的生存概率，是一种先进的预后模型，目前多种恶性肿瘤已经制定了列线图，其预测价值优于传统的TNM分期，有专家建议将其作为备选方案，甚至是成为一个新的标准〔25〕。本研究表明预测5年生存率的列线图模型和实际观察值之间存在高度一致性，决策曲线同样发现列线图模型预测生存预后方面比TNM分期具有更佳的临床获益。

综上，整合术前NRS-2002评分的列线图模型能够较好地预测胸段食管鳞癌术后患者的生存预后，可以补充当前TNM分期的不足。但本研究的病例数相对较少，且为单中心、回顾性研究，在此基础上应进一步设计大型前瞻性临床试验以进一步验证。

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