白建云 张菁 刘小静

甲状腺癌是头颈部常见的肿瘤之一，占人类所有恶性肿瘤的1%［1］。上皮细胞钙粘附蛋白（E-cadherin，E-cad）是一种跨膜蛋白，在肿瘤发生、侵袭、转移中发挥重要作用［2］。基质金属蛋白酶抑制剂-2（Tissne inhibitor of matalloproteinase-2，TIMP-2）是内源性的广泛分布的天然抑制剂，研究发现TIMP-2 在肿瘤及间质组织中均有表达，且对肿瘤细胞的生长、繁殖、凋亡等发挥多样性作用［3］。骨桥蛋白（Ostepontin，OPN）是近年来发现的一种多功能分泌型磷酸化糖蛋白，既往研究报道，在甲状腺癌患者中，OPN 阳性率较高［4］。本研究旨在探讨E-cad、TIMP-2 及OPN 对甲状腺癌患者病情进展及预后的价值，以期为临床评估甲状腺癌病情进展、预后提供参考依据。

1.1 一般资料

选取2016年5月至2018年5月北京市房山区中医医院收治的174 例甲状腺癌（174 份甲状腺癌组织标本）患者作为癌组织组。纳入标准：①均符合甲状腺癌的诊断标准，并经病理检查确诊［5］；
②未合并其他部位恶性肿瘤；
③临床资料及随访资料完整。排除标准：①合并血液系统疾病者、重要器官严重疾病者；
②认知功能障碍者；
③妊娠期、哺乳期女性。选取同期在本院进行手术治疗的141 例甲状腺瘤患者（141 份甲状腺瘤组织标本）作为腺瘤组织组。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。所有患者均已签署知情同意书，研究通过院医学伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between the two groups［n（%），（±s）］

表1 两组一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between the two groups［n（%），（±s）］

组别癌组织组腺瘤组织组t/χ2值P 值n 性别男72（41.38）59（41.84）0.007 0.934女174 141 102（58.62）82（58.16）平均年龄（岁）56.12±4.12 56.85±4.28 1.537 0.125病理分型乳头状癌121（69.54）滤泡状癌53（30.46）TNM 分期T1～T2 期41（23.56）T3～T4 期133（76.44）

1.2 方法

1.2.1 E-cad、TIMP-2 及OPN 检测方法

采用免疫组化染色法检测两组标本E-cad、TIMP-2 及OPN 表达情况。每例组织蜡块均切片4张，厚度约4 μm，标本均经甲醛溶液固定，石蜡包埋、载玻片泡酸、DAB 显色剂显色，苏木精复染，乙醇脱水，二甲苯透明，中性树胶封固。操作步骤严格按照试剂说明书进行。E-cad、TIMP-2 及OPN兔多克隆抗体均采购自美国Epitomics 公司。

1.2.2 判定标准

E-cad、TIMP-2 及OPN 免疫组化阳性判定标准［6］：细胞胞质或细胞核中出现棕黄色或棕褐色颗粒，反之则为阴性。阳性细胞比例评分：≤5%为0分，＞5%～25%为1 分，＞25%～50%为2 分，＞50%～75%为3 分，＞75%为4 分；
染色强度评分：未染色为0 分，淡黄色为1 分，棕黄色为2 分，棕褐色为3分。染色指数=阳性细胞比例评分+染色强度评分，≥2 分则判为阳性。

1.3 随访

以门诊复查或电话随访的方式对174 例甲状腺癌患者随访3年（随访截止时间2021年5月），了解不同E-cad、TIMP-2、OPN 表达的甲状腺癌患者预后生存、死亡率。

1.4 统计学方法

使用SPSS 22.0 统计软件进行统计分析，计数资料通过n（%）表示，并采用χ2检验；
计量资料通过（±s）表示，使用t检验；
采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）评估诊断价值，计算曲线下面积（area under curve，AUC），AUC 值越高，诊断价值越高；
以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.1 两组E-cad、TIMP-2、OPN 阳性率比较

癌组织组E-cad 阴性率及TIMP-2、OPN 阳性率高于腺瘤组织组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组E-cad、TIMP-2、OPN 阳性率比较［n（%）］Table 2 Comparison of the positive rates of E-cad，TIMP-2 and OPN between the two groups［n（%）］

2.2 不同病理参数的甲状腺癌患者E-cad、TIMP-2、OPN 表达情况

E-cad 阴性及TIMP-2、OPN 阳性的患者病理分类为乳头状癌、TNM 分期为T3～T4、有淋巴结转移、肿瘤数目为多个的患者占比高于E-cad 阳性及TIMP-2、OPN 阴性的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 不同病理参数的甲状腺癌患者E-cad、TIMP-2、OPN 表达情况［n（%）］Table 3 Expression of E-cad，TIMP-2，OPN in patients with thyroid cancer with different pathological parameters［n（%）］

2.3 不同预后的甲状腺癌患者E-cad、TIMP-2、OPN 表达情况

随访率100%，随访期间死亡33 例（18.97%），生存141 例（81.03%）。E-cad 阴性表达、及TIMP-2、OPN 阳性表达的甲状腺癌患者死亡率显著高于E-cad 阳性表达及TIMP-2、OPN 阴性表达的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 不同预后的甲状腺癌患者E-cad、TIMP-2、OPN 表达情况［n（%）］Table 4 The expression of E-cad，TIMP-2 and OPN in patients with thyroid cancer with different prognosis［n（%）］

2.4 联合E-cad、TIMP-2、OPN 检查对甲状腺癌患者预后死亡的预测价值

联合E-cad、TIMP-2、OPN 检查对预测甲状腺癌患者预后死亡的灵敏度（0.896）、特异度（0.912）、AUC（0.988）均高于单一指标检测（P＜0.05）。见表5、图1。

图1 预测价值Figure 1 The predictive value

表5 联合E-cad、TIMP-2、OPN 检查对甲状腺癌患者预后死亡的预测价值Table 5 The predictive value of combined E-cad，TIMP-2 and OPN examinations on the prognostic death of patients with thyroid cancer

甲状腺癌是普外科常见疾病，治疗方案以手术治疗为主。研究发现，早期甲状腺癌手术治疗预后较好，术后20年生存率约80%，但中晚期甲状腺癌患者术后5年生存率仅为50%［7］。提高甲状腺癌早期诊断率，并尽早实施手术治疗可显著延长患者生存期。

有学者发现，甲状腺癌的发生发展与细胞内的某些蛋白表达缺失或上调有关［8］。E-cad 是一种钙依赖性糖蛋白，已有研究证实在乳腺癌、肠癌、结直肠癌、甲状腺癌等恶性肿瘤中都存在E-cad 表达下调［9］。TIMP-2 蛋白是由多种肿瘤细胞产生并分泌的蛋白，主要位于胞浆内，TIMP-2 阳性率升高会促进肿瘤细胞增殖和分化。OPN 属于Th1 类细胞因子，广泛分布于多种组织和细胞中，既往文献报道，OPN 是与细胞恶性转化有关的磷酸蛋白，其与肿瘤侵袭转移的关系已引起临床学者的广泛关注［10］。本次研究结果显示：癌组织组E-cad 阴性率及TIMP-2、OPN 阳性率高于腺瘤组织组，与既往研究结果相符［11］。提示临床可通过联合E-cad、TIMP-2、OPN 检测，为甲状腺癌诊断提供依据，也可针对E-cad、TIMP-2、OPN 开展分子靶向治疗，为甲状腺癌的治疗提供新方向。

国外研究指出，E-cad 阳性表达率下降会促使肿瘤细胞脱离原发病灶，进入周围组织及血管，加速肿瘤远处转移［12］。一项关于肺癌细胞放射敏感性机制研究显示，TIMP-2 具有促使肺部恶性肿瘤细胞增殖和分化的作用［13］。OPN 作为肿瘤转移的媒介，可发挥生物学特性促进残留细胞生长、增殖［14］。本次研究发现，E-cad 阴性及TIMP-2、OPN阳性的患者病理分类为乳头状癌、TNM 分期为T3～T4、有淋巴结转移、肿瘤数目为多个的患者占比要高于E-cad 阳性及TIMP-2、OPN 阴性的患者。可见随着E-cad 阴性表达率及TIMP-2、OPN阳性表达率升高，甲状腺癌生殖速度更快，转移性可能越大，肿瘤分期越高。

E-cad 在诱导细胞分化、促进细胞凋亡的过程中，患者全身器官、组织均会受到肿瘤细胞的攻击，从而导致器官、组织损伤，进一步加重病情，减短生存时间［15］。TIMP-2、OPN 可通过促进血管基底膜的分解，诱导血管网形成，并抑制细胞凋亡，继而促进肿瘤发生与转移［16］。本研究随访资料显示，E-cad 阴性表达、TIMP-2 及OPN 阳性表达的甲状腺癌患者死亡率显著高于E-cad 阳性表达及TIMP-2、OPN 阴性表达的患者。推测E-cad、TIMP-2 及OPN不仅参与甲状腺癌的发生，也可能与甲状腺癌病情进展、预后密切相关。ROC 曲线结果显示，联合E-cad、TIMP-2、OPN 检查对预测甲状腺癌患者预后死亡的灵敏度、特异度、AUC 均高于单一指标检测。由此可见，E-cad、TIMP-2、OPN 联合检测可作为预测甲状腺癌患者预后死亡的标志物。

综上所述，E-cad、TIMP-2、OPN 三者参与甲状腺癌患者病情进展的过程，临床可通过联合三项指标检测评估甲状腺癌患者预后。

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