李延康，贺钢枫

2020年全球统计新发肺癌患者近220万例，死亡人数占比达18%。肺癌被认为是危害人类健康的主要恶性肿瘤之一[1]。针对其治疗手段的探索，一直是众多医学和生理学家主要的研究重点。伴随着三代靶向治疗药物奥希替尼的大量临床使用，其耐药问题考验着广大临床医师和患者。关于奥希替尼不同耐药机制的分析及针对不同机制下治疗策略的选择，已经成为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）治疗领域必须面对的问题。本文就奥希替尼不同的耐药机制及相应的近期得到临床证实和实验室论证治疗策略进行分析论述。

针对NSCLC的EGFR-TKI靶向治疗在我国已经被推荐为Ⅳ期EGFR突变一线/二线选择之列。临床试验证实，对比传统联合化疗一代EGFR-TKI可以有效延长无进展生存期（progression-free survival,PFS）[2]。但是，伴随着一/二代EGFR-TKI在临床上的广泛使用，多项双臂研究表明，在接受一/二代TKI治疗近7～14月后，多数患者均出现了继发性耐药[3]。而进一步统计分析耐药原因，其中有50%～60%的患者是EGFR基因上的第20个外显子上第790个位点的苏氨酸（Threonine,Thr/T）被甲硫氨酸（Methionine,Met/M）所替代[4]。T790M使EGFR上的腺嘌呤核苷三磷酸（Adenosine triphosphate,ATP）比TKI更具有与活性位结合的优势，从而导致EGFR-TKIs治疗失败。奥希替尼（AD9291）作为针对T790M的三代EGFR-TKIs药物被投入到临床当中，大量多中心研究认为，奥希替尼在治疗T790M中，其PFS、客观缓解率（objective response rate,ORR）、持续缓解时间（duration of response,DoR）等方面均表现出可观的临床获益[5]。大量中国患者参与的研究[6]证实，一线使用奥希替尼的中位PFS可以达到19.1个月。两年后公布的后续数据对比，一线使用奥希替尼的中位总生存期（overall survival,OS）可以达到38.6个月，而一代标准TKI治疗中位OS则为31.8个月[7]。上述实验表明了奥希替尼在NSCLC一/二线治疗中具有独特的优势。但是，无论是一线还是二线使用奥希替尼，都会有继发性耐药的情况发生。常见耐药机制分类如表1所示，具体应对策略选择详见后续相关段落。

表1 奥希替尼常见耐药机制

2.1 C797S单突变

C797S突变是指位于酪氨酸激酶结合位点的EGFR20号外显子的797位点突变，与ATP结合的半胱氨酸（Cysteine,Cys/C）被丝氨酸（Serine,Ser/S）取代。奥希替尼需要与EGFR酪氨酸激酶结合位点C797共价结合，Jia等[8]在《自然》率先发文证实，当该位点发生突变时则会导致奥西替尼与EGFR的共价结合失败。此后，关于C797S的大量研究表明，C797S突变是奥希替尼的主要耐药机制之一[9]。

C797S单突变是奥希替尼作为一线使用时，因为抑制T790M，耐药后，只伴随C797S突变（不伴有T790M）的情况。针对这类NSCLC患者，目前后续可供参考治疗策略如下。

（1）一代EGFR-TKI单药[10]，此类情况可以考虑三代TKI序贯一代TKI，同时停止奥希替尼，当后续一代TKI治疗出现T790M突变时，可再次回用奥希替尼，“三一三”模式可以使患者最大获益。

（2）西妥昔单抗单药（Cetuximab）[8]，此为小鼠实验，人肺癌细胞获益性有待进一步论证。西妥昔单抗为嵌合型的单克隆抗体，可以与肿瘤细胞表面的EGFR结合，达到抑制下游信号通路转导，进而介导抗肿瘤反应。

（3）U3-1402单药[11]，此药为一种靶向人表皮生长因子受体-3（human epidermal growth factor receptor-2,Her3）的抗体耦联物，可以从内部破坏肿瘤细胞的DNA，针对各种耐药突变，甚至耐药机制不明的患者均有一定的效果。

2.2 T790M/C797S突变T790M/C797S突变是奥希替尼作为二线使用时，在T790和C797两个位点上同时发生了突变，因为不同的排列方式，其对应的治疗策略也有所不同。

2.2.1 T790M/C797S顺 式突 变T790M/C797S顺 式突变是指两个突变基因位于同一条DNA链上。针对这类NSCLC患者，目前后续可供参考治疗策略如下：

（1）EAI045+西妥昔单抗[12]，EAI045作为一种非ATP竞争性拮抗剂，拟为四代EGFR-TKI药物，其与EGFR突变型的结合力远强于野生型。更多的Ⅰ/Ⅱ期临床试验仍在进行，人肺癌细胞明确获益性有待进一步实验论证。

（2）安罗替尼（Anlotinib）+奥希替尼[13]，安罗替尼为我国自主研发的小分子多靶点TKI，2021年的最新研究表明，其对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）和血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor,PDGF）具有强效的抑制作用，可以有效的抗血管生成，进而抑制肿瘤细胞生长。

2.2.2 T790M/C797S反 式突 变T790M/C797S反 式突变是指两个突变基因位于不同的DNA链上。针对这类NSCLC患者，目前后续可供参考治疗策略如下：

三代TKI+一代TKI[14]，同一基因突变的顺反式结构不同，对靶向治疗药物的灵敏度也不同，可以达到不同的治疗效果。

2.3 T790M/C797S/19Del突 变19Del突 变是 指 位于酪氨酸激酶结合位点的EGFR19号外显子存在缺失，导致肺恶性肿瘤的形成。针对奥希替尼诱导出现T790M/C797S突变，同时伴有19Del突变的这类NSCLC患者，目前后续可供参考治疗策略如下：

（1）CH7233163单药[15]，此药为T790M/C797S/19Del的非共价ATP竞争性抑制剂，拟为四代EGFR-TKI药物，2020年发布的相关结果提示，此药的Ⅱ期临床试验仍在进行，人肺癌细胞明确获益性有待进一步实验论证。

（2）布加替尼（Brigatinib）+西妥昔单抗[16]，布加替尼是间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）/原癌基因酪氨酸蛋白激酶1（C-ros oncogene 1-receptor tyrosine kinase,ROS1)抑制剂，同时对多种EGFR突变的细胞株敏感。

2.4 T790M/C797S/L858R突 变L858R突变是EGFR21号外显子的第858密码子突变，使亮氨酸（Leucine,Leu/L）变为精氨酸（Arginine,Arg/R），突变激活EGFR下游通路，使细胞增殖不受控制，进而导致肿瘤的发生。对于奥希替尼诱导出现T790M/C797S突变，同时伴有L858R突变的这类NSCLC患者，目前后续可供参考治疗策略如下：

（1）布加替尼+伏立诺他（Vorinostat）[17]，近期的研究表明，伏立诺他是一种组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase,HDAC）抑制剂，可以诱导细胞分化，阻断细胞周期。

（2）奥希替尼+布加替尼+贝伐珠单抗（bevacizumab）[18]，贝伐珠单抗是一种重组的人单克隆免疫球蛋白G（immunoglobulin G,IgG）抗体，可以与VEGF结合，进而减少新生血管生成，抑制肿瘤细胞生长。此为单个样本汇报，随机性、可重复性有待进一步临床试验论证。

2.5 ex20ins突变20号外显子插入（exon 20 insertions,ex20ins）突变通常指EGFR 20号外显子发生的插入激活突变，其中常见的插入位点有D70_N771insX、V769_D70insX。突变阻碍了EGFR与EGFR-TKIs的结合，直接导致TKI治疗失败。奥希替尼常规治疗剂量下，有少数患者可发生ex20ins突变。由于ex20ins突变复杂，不同插入亚型对于EGFR-TKIs的治疗存在不同程度的影响，耐药后针对性的治疗方案也存在众多选择，目前后续可供参考治疗策略如下：

（1）奥希替尼160 mg[19]，目前大多数一至三代靶向药物除了在A763_Y764insFQEA位点上的半抑制浓度（inhibitory concentration 50,IC50）偏低，其余ex20ins突变位点的IC50均相对偏高，故高浓度TKI药物可发挥有效抑制。

（2）奥希替尼+西妥昔单抗[20]，此为单个样本汇报，随机性、可重复性有待进一步临床试验论证。

（3）波奇替尼（Poziotinib）[21]，此药为针对EGFR、HER2的ex20ins突变的靶向药，其可抑制EGFR磷酸化和诱导肿瘤细胞凋亡。

（4）Amivantamab（JNJ-372）[22]，此 药 为 针 对EGFR ex20ins突变的靶向药，其可和肿瘤细胞的EGFR受体结合同时降解EGFR受体，达到抑制EGFR信号通路。

（5）Mobocertinib（TAK-788）[23]，此 药 为 针 对EGFR ex20ins突变和细胞间质上皮转换因子（cellular-mesenchymal epithelial transition factor,c-Met/Met）扩增的靶向药，近期的实验证实，其可与EGFR不可逆结合，且具有免疫细胞导向活性。

（6）CLN-081（TAS6417）[24]，此药为针对EGFR ex20ins突变的靶向药，其拟为四代EGFR-TKI药物，通过唤醒EGFR797位点的半胱氨酸残基来抑制EGFR。Ⅰ/Ⅱ期临床试验仍在进行，人肺癌细胞明确获益性有待进一步实验论证。

3.1 Met通路异常Met为受体酪氨酸激酶家族成员，其信号通路参与胚胎发育的侵袭性生长，当肿瘤细胞激活Met信号通路时，可以促使肿瘤生长和转移。与NSCLC有关的Met通路异常激活的主要原因包括Met14外显子突变（Met exon 14，Metex14）和Met扩增（Met amplification,Metamp）两种类型。

3.1.1 Metex14突变Metex14突变特指Y1003和c-CBL的结合位点缺失，导致泛素化降低，使Met通路持续激活。2021年François P等[25]汇报了利用高通量测序发现奥希替尼耐药患者中存在罕见的Metex14突变。目前后续可供参考治疗策略如下：

（1）克唑替尼（Crizotinib）单药[25]，此药为小分子ATP竞争性的Met/间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）抑制剂，通过抑制Met激酶，破坏Met信号通路转导，最终达到抑制肿瘤细胞生长。此为单个样本汇报，随机性、可重复性有待进一步临床试验论证。

（2）卡马替尼（Capmatinib）单药[26]，此药为ATP竞争性的Met激酶抑制剂，其选择性地与Met结合，抑制Met磷酸化并破坏其信号转导，进而导致肿瘤细胞死亡。

3.1.2 Met扩增Met扩增包括Met整体染色体重复和部分染色体重复，其与ErbB3结合，直接激活PIK3/AKT信号通路，致使肿瘤细胞增殖。奥希替尼一线使用耐药后，Met扩增作为Met信号通路异常主要影响因素，目前后续可供参考治疗策略如下：

奥希替尼+赛沃替尼（savolitinib）[27]，赛沃替尼作为高选择性的Met抑制剂，其可以有效阻断Met信号转导。特殊注意的是Met扩增导致的EGFRTKI失败，其EGFR信号通路仍处于激活状态。耐药后策略通常需要EGFR-TKI与Met通路抑制剂联合治疗。卡马替尼、替波替尼（Tepotinib）等近期上市的Met通路抑制剂，与一代/三代TKI靶向药物联用，均获得了阳性数据。

3.2 Her2基因异常人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2,Her2）是RPTKs/HER家族中的一种酪氨酸激酶受体，其可以与家族成员一起激活下游RPTKs信号通路。Her2基因异常导致肿瘤细胞转移能力和浸润能力较强，且相对易复发。Her2基因异常致奥希替尼耐药的原因众多，常见包括Her2扩增和Her2外显子突变。患者的目标人群不同，Her2基因异常方向也不同。

3.2.1 Her2基因扩增Her2扩增主要发生于男性吸烟群体，基因扩增是原癌基因发挥作用的重要机制之一，NSCLC中的Her2扩增并不常见，发生于17号染色体，其酪氨酸激酶信号的旁路途径激活是针对靶向药物继发性耐药的主要机制。目前后续可供参考治疗策略如下：

（1）曲妥珠单抗+化疗[28]，曲妥珠单抗为人单克隆抗体，可以与Her2受体集合，减少EGF与Her2结合，进而控制肿瘤细胞的生长。目前联合使用的化疗药物以培美曲塞、紫杉醇为主。由于紫杉醇无法通过血脑屏障，对颅脑转移者控制率欠佳。

（2）T-DM1[29]，此药为靶向Her2的抗体药物耦联物（antibody-drug conjugate,ADC）。其由靶向Her2分子的曲妥珠单抗（Trastuzumab）和美坦辛衍生物（DM1）耦联而成。T-DM1靶点明确，作用强效稳定。

（3）DS-8201[30]，此药为二代ADC，由抗Her2的IgG1单抗和拓扑异构酶I抑制剂组成。据2020年发表的文章获悉，此药Ⅰ期临床试验仍在积极进行中，有待进一步观望后续的更多实验结果回报，国内外并未获批应用于NSCLC。

3.2.2 Her2外显子突变Her2外显子突变主要发生于女性不吸烟群体，在NSCLC中的突变频率不高，几乎都发生于第20号外显子，而且对于肿瘤细胞的维持起到重要作用。目前后续可供参考治疗策略如下：

吡咯替尼（Pyrotinib）[31]，阿法替尼（Afatinib）、达克替尼（Dacomitinib）等EGFR/Her2双重不可逆抑制剂可与Her2激酶结合域结合，阻止Her2与其他蛋白形成异二聚体，进一步阻断下游信号通路传导。

3.3 PI3K/AKT/mTOR通路异常磷脂酰肌醇-3-激酶/丝-苏氨酸蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（phosphatidyl-inositol 3-kinase/serine-threonine kinase/mammalian target of rapamycin,PI3K/AKT/mTOR）信号通路可在NSCLC中存在异常激活，其可以影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、耐药等。目前研究表明与奥希替尼耐药有关的PI3K/AKT/mTOR通路异常的主要原因包括了磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸三磷酸3-激酶催化亚基α（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha,PIK3CA）突变和磷酸酯酶与张力蛋白同源物（Phosphatase and tensin homolog,PTEN）缺失等。

3.3.1 PIK3CA突变PIK3CA作为一种常见癌基因，其编码产物为p110α蛋白，此蛋白可以间接调节PI3K酶活性。PI3K酶通过对其他蛋白的磷酸化作用，影响细胞的增殖和生存等。PIK3CA突变致使编码p110α蛋白异常，持续激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，最终使细胞不受控制的增殖，导致肿瘤进展。目前后续可供参考治疗策略如下。

Dactolisib（NVP-BEZ235）作为一种咪唑并喹啉衍生物，是PI3K和mTOR双重抑制剂，其可以与铂类药物[32]联用克服PIK3CA突变导致的耐药性。与此药相关的多项Ⅱ期临床试验仍在进行，NSCLC的明确获益性有待更多的临床论证。

3.3.2 PTEN缺失PTEN具有脂质和蛋白双重特异性磷酸酶活性的抑癌基因，可以对丝氨酸、苏氨酸等的磷酸基起到脱磷酸作用，达到抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞的凋亡、分化等。PTEN的脂质磷酸酶活性可以使磷酸肌醇通路的脂质脱磷酸，进而阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路转导。目前后续可供参考治疗策略如下：

（1）一代EGFR-TKIs+过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPARγ)[33]，PPARγ被激活后可以使PTEN的表达上调，从而达到抑制肿瘤细胞增殖。

（2）AKT抑制剂以及mTOR抑制剂均有作为PTEN缺失治疗方案的可能，但目前缺少有效临床试验，仍需要进一步探索。

3.4 IGF1R通路异常胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor I receptor,IGF1R）信号通路参与生理代谢的调节，大量研究证实该信号通路与肿瘤的发生有关。IGF1R具有酪氨酸激酶活性，其可以磷酸化胰岛素受体底物（Insulin receptor substrate,IRS）家族蛋白，IRS进一步激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进肿瘤细胞的增殖。

IGF1R作为跨膜蛋白，在促进肿瘤细胞生长、癌基因转换方面起到重要作用。胰岛素生长因子2（insulin growth factor 2,IGF2）在接受奥希替尼治疗后的NSCLC患者群体中表达升高，Manabe T等[34]人进而证实奥希替尼继发性耐药的因素包括了IGF2自分泌介导的IGF1R信号通路激活。目前后续可供参考治疗策略如下:

（1）鬼臼苦素（picropodophyllin,PPP,AXL1717）作为一种非ATP依赖性的小分子IGF1R抑制剂，其可以阻断IGF1R激酶活化环中残基磷酸化，阻滞NSCLC细胞G2/M周期[35]。

（2）小分子IGF1R抑制剂与EGFR-TKIs联用：AG1024(Tyrphostin AG 1024)是一种可逆的，竞争性和选择性的IGF1R抑制剂，可以诱导肿瘤细胞凋亡并抑制增殖。实验表明，AG-1024可抑制IGF1R活性，与EGFR-TKIs共同作用，达到抑制NSCLC细胞增殖活性[36]。

3.5 Ras/Raf/MEK/ERK通路异常大鼠肉瘤/快速加速的纤维肉瘤/丝裂原活化蛋白激酶激酶/胞外信号调节激酶/(rat sarcoma,Ras/rapidly accelerated fibrosarcoma,raf/mitogen-activated protein kinase kinase,MEK/extracellular signal-regulated kinases,ERK)信号通路是一条可被广泛激活的有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase,MAPK）通路，它能将细胞外信号传递入细胞核内，通过三级激酶传导细胞信号，进而影响肿瘤细胞的增殖、凋亡等。目前主要认为与奥希替尼耐药有关的Ras/Raf/MEK/ERK通路异常的主要原因包括了Ras突变、ERK激活和鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sar-coma viral oncogene homolog B1,BRAF）突变等。

3.5.1 Ras突变Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS）基因编码的蛋白属于RAS超蛋白家族，其中仅有KRAS2可以被转录翻译成蛋白。Ras与二磷酸鸟苷(guanosine diphosphate,GDP)结合时处于失活状态，而与三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate,GTP)结合时处于激活状态。KRAS突变主要发生在12号位甘氨酸（glycine,Gly/G），而其中又以Gly突变为Cys比例最高。G12C突变时造成了激活型KRAS-GTP比例增高，激活下游MAPK等信号通路，影响肿瘤细胞生长、增殖等。目前后续可供参考治疗策略如下。

（1）MRTX849[37]，是一种小分子KRASG12C抑制剂，2021年公布的新药临床试验数据表明，其与12号位Gly的结合，可以使KRASG12C停留在与GDP结合状态，进而抑制了Ras/Raf/MEK/ERK信号通路的传导。

（2）索拉非尼（sorafenib）[38]，作为一种多激酶抑制剂，其可以阻断Ras/Raf/MEK/ERK信号通路的传导，同时还可以抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor,PDGFR），达到直接抑制肿瘤生长和阻断肿瘤新生血管的形成。此实验仅为Ⅰ期临床试验，NSCLC的明确获益性有待更多的临床论证。

3.5.2 ERK激活磷酸化激活的ERK1/2是ERK家族5个亚族中被研究的相对彻底的2个，当外界因素刺激ERK的酪氨酸（tyrosine,Tyr/Y）和Thr残基，使其特异性磷酸化，让ERK处于激活状态并转移到胞核内，进而磷酸化下游信号通路底物，调控肿瘤细胞的增殖、凋亡。目前后续可供参考治疗策略如下:

Ravoxertinib（GDC0994）/Ulixertinib（VRT752271）+奥希替尼[39]，这两种药物均为小分子ERK抑制剂，其单独使用时可以升高实验细胞系中的B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma 2 interacting mediator of cell death,BIM）水平，与奥希替尼联用时可降低髓细胞白血病基因-1（myeloid cell leukemia-1,Mcl-1）水平。

3.5.3 BRAF突变BRAF是Raf家族成员之一，由783个氨基酸组成，根据N端到C端依次为保守区（conserved region,CR）1、CR2和CR3三个区。CR3内含有ATP结合位点和激活器区，包含酪氨酸和丝氨酸残基及多个磷酸化位点，以T598和S601为主，当这两个位点氨基酸的发生置换后，将导致BRAF蛋白持续性活化。BRAF突变以T1799A点突变最为常见，而T1799A点突变是外显子15上第1799位核苷酸的胸腺嘧啶（Thymine,T）转化为腺嘌呤（Adenine,A），相应的蛋白质产物第600位的缬氨酸（Valine,Val/V）转化为谷氨酸（Glutamic,Glu/E），也就是BRAFV600E突变。BRAFV600E突变可以模拟T598和S601位点的磷酸化作用，达到增强BRAF活性，促使Ras/Raf/MEK/ERK信号通路激活，导致肿瘤细胞产生和增殖。目前后续可供参考治疗策略如下:

（1）索拉非尼+依维莫司[40]，索拉非尼是一种多激酶抑制剂，它对包括BRAF在内的多种激酶均有抑制作用，2020年发表的文章指出，此试验仅为Ⅰ期临床试验，NSCLC的明确获益性有待更多的临床论证。

（2）达拉非尼（Dabrafenib）+曲美替尼（trametinib）[41]，这两种药物均为BRAFV600E抑制剂，具有高度选择性，可以特异性抑制BRAFV600E突变型细胞的ERK磷酸化作用。

4.1 ALK重排ALK是一种酪氨酸激酶，在NSCLC细胞中存在2号染色体ALK基因重排，其主要发生在棘皮动物微管相关样蛋白4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4)基因，EML4的5"端与ALK基因的3"端连接，融合成为新的癌基因EML4-ALK。研究认为EML4-ALK通过激活ALK基因的膜内催化区域达到促使细胞癌变，与RAS/ERK和AKT/PI3K等信号通路有关，而ALK重排是奥希替尼耐药的机制之一，目前后续可供参考治疗策略如下:

（1）一/二代ALK抑制剂：克唑替尼[42]，作为一代ALK-TKIs，其通过抑制ALK激酶与ATP结合以及结合之后的磷酸化，进而减弱ALK激酶活性。二代ALK抑制剂如:艾乐替尼（alectinib）、赛瑞替尼（Ceritinib）等，作用机制类似一代ALK抑制剂，但可作为一代ALK抑制剂耐药后的选择方案。

（2）劳拉替尼（lorlatinib）[43]，此药为三代ALK抑制剂，具有ALK和ROS1双重受体酪氨酸激酶抑制作用，可作为接受一/二代ALK抑制剂治疗后，出现病情进展的治疗方案。劳拉替尼的血脑屏障透过力强，且作为一线使用，对比一代ALK抑制剂而言，中位PFS明显获得延长。

4.2 ROS1重排肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1-receptor tyrosine kinase1,ROS1)由ROS1基因编码，具有受体酪氨酸激酶活性，其重排位点主要发生于ROS1基因的32-36外显子区，在NSCLC中ROS1基因与十余种基因发生融合，其中以CD74-ROS1最为常见。当ROS1融合发生后，便会激活ROS1酪氨酸激酶区和下游信号通路，进而促进肿瘤细胞的生长和增殖。ROS1重排作为奥希替尼获得性耐药机制之一，目前后续可供参考治疗策略如下:

恩曲替尼（entrectinib）[44]，此药为ROS1抑制剂，作为选择性酪氨酸激酶抑制剂，可以阻断ROS1蛋白激酶活性，使携带ROS1基因融合蛋白的肿瘤细胞死亡，且血脑屏障通过能力强。横向对比ROS1抑制剂，克唑替尼不能穿透血脑屏障；
就中位DoR而言，恩曲替尼亦强于克唑替尼。

4.3 RET重排原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体（proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor,RET）定位于10号常染色长臂（10q11.2），其基因编码的RET蛋白包括三种结构域酪氨酸激酶受体:胞外域、跨膜域和胞内域。受体与配体结合后胞内域的催化酪氨酸激酶磷酸化，激活下游Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和分化。RET重排主要参与基因有KIF5B，其可以使RET蛋白聚合从而导致自体活化，影响下游信号传导。另有突变含卷曲螺旋域6（coiled-coil domain containing,CCDC6）基因，与RET融合后形成CCDC6-RET基因，其过表达后会导致肿瘤的发生。RET融合也是奥希替尼一线使用后继发性耐药的原因之一，目前后续可供参考治疗策略如下:

塞尔帕替尼（selpercatinib）[45]，此药为RET抑制剂，作为高选择性靶向致癌性RET融合激酶抑制剂，其对RET酪氨酸激酶受体的特异性高于其他同类药物，且细胞毒性相对较低。

5.1 小细胞转化肿瘤干细胞（cancer stem cells,CSCs）特指存于肿瘤组织中具有干细胞性质的细胞，具有高分化、高致瘤等特点。研究认为，NSCLC和小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）来源于同一肿瘤干细胞。在PIK3CA基因突变、RB1基因缺失、P53基因失活等EGFR-TKI相关因素的单一或共同影响下，NSCLC可以转化为SCLC。另有学者认为，因为肿瘤的异质性，在接受EGFR-TKI治疗前，肿瘤组织中原本便同时存在NSCLC和SCLC两种成分，由于病理组织学活检仅发现NSCLC成分，便定性为NSCLC。在接受EGFR-TKI治疗后，SCLC的成分显露，并占据主导地位，使得小细胞转化也成为奥希替尼二线使用后的耐药机制之一。目前后续可供参考治疗策略如下:

（1）奥希替尼+铂类+依托泊苷[46]，截止至2021年的回顾性数据表明，奥希替尼仍为治疗NSCLC发生SCLC转化后的首选策略，但此治疗方案争议较多。

（2）免疫治疗+化疗[47]，目前阿替利珠单抗+化疗已于2021年被部分地区审批通过，用于SCLC的一线治疗。

5.2 上皮细胞-间充质转化人体组织细胞包括上皮细胞和间质细胞，上皮细胞紧密连接，具有极性；
间质细胞缺少细胞间彼此互连，没有极性，可以通过细胞外基质游走，而上皮细胞表型和间质细胞表型在特定情况下可以互相转化。上皮细胞-间充质转化(epithelio-mesenchymal transition,EMT)，特指上皮细胞在基因发生突变后，失去细胞间紧密连接，丢失极性，而同时上调间质细胞标志物表达，进而变成具有间质细胞形态和特性的细胞。由于NSCLC是上皮细胞性肿瘤，而EMT是上皮细胞获得迁徙能力的有效方式，它成为上皮细胞癌浸润的重要途径。EMT同样也是奥希替尼继发性耐药的机制之一，目前后续可供参考治疗策略如下:

（1）盐霉素（salinomycin）[48]，此药为EMT抑制剂，通过影响E-钙黏蛋白、N-钙黏蛋白的含量，以及下调转化生长因子β1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)介导的相关信号通路，达到抑制TGF-β 1诱导的EMT，从而抑制NSCLC的转移和浸润。另有研究指出，盐霉素联合二甲双胍，在抑制EMT方面，可获得更为理想实验结果[49]。

（2）EMT信号通路阻滞，相关研究指出，激活EMT的主要信号通路包括PI3K/AKT/mTOR、TGFβ、IGF等，阻滞相关信号通路的上/下游信号传导，或可以抑制EMT，但目前缺少有效临床试验，仍需要进一步探索。

综上所述，目前已知的奥希替尼继发性耐药机制是复杂多样化的，而耐药后的治疗策略更是繁杂，因为针对奥希替尼继发性耐药的研究长期处于被动模式，时至今日，奥希替尼一/二线用药总体合计，仍有大量患者无法明确耐药诱因，给NSCLC的临床精准化、个体化治疗增加不小的难度。由于靶向治疗的高度选择性，单一靶向治疗药物靶向位点有限性，靶向治疗药物的耐药结局是不可避免的。需要注意的是，现有阶段的多数耐药后治疗，也仍以靶向治疗为主，短期内发生再次耐药的情况不容忽视，新药的研发尚不能跟上耐药的速度，“人等药”的事件也屡屡发生。多靶点抑制剂联合使用，延长耐药时间，或许是未来NSCLC治疗的重要方向。而且通过改进检测手段、提高检测准确性、普及耐药后的再检测等，不仅可以有效改善奥希替尼耐药后患者的生存质量，同时也可推动耐药机制更深入的研究。

猜你喜欢 酪氨酸激酶抑制剂 PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗晚期肝癌的疗效分析中国典型病例大全(2022年11期)2022-05-13血管紧张素转换酶抑制剂在肾内科的应用分析健康体检与管理(2022年4期)2022-05-13质子泵抑制剂对反流性咽喉炎的疗效研究医学概论(2022年4期)2022-04-244个进口PD-1/PD-L1抑制剂不良反应信号的挖掘与评价中国药房(2022年7期)2022-04-14虾头变黑跟重金属无关保健与生活(2022年5期)2022-03-15GDM孕妇网膜脂肪组织中Chemerin的表达与IRS-1及其酪氨酸磷酸化分析昆明医科大学学报(2022年1期)2022-02-28癌细胞“杀手”科学24小时(2018年1期)2018-01-10抑制糖原合成激酶3a可减轻6—羟基多巴引起的SH—SY5Y细胞损伤现代养生·下半月(2016年6期)2016-10-21吃酱油伤疤会变黑？恋爱婚姻家庭·青春(2016年10期)2016-10-10测定２４种植物的提取物对酪氨酸酶活性的影响中国美容医学(2004年3期)2004-09-17