许豆豆， 陈 莹， 吕安康， 吴蓓雯

（1.上海交通大学护理学院，上海 200025；
2.上海交通大学医学院附属瑞金医院a.体检中心；
b.护理部，上海 200025）

随着人们生活方式的改变以及肥胖症的流行， 脂肪性肝病（fatty liver disease，FLD）的患病率逐年升高，FLD会进一步发展为脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，此外，还与2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病的高发密切相关[1]，故FLD已经成为较为严重的公共健康问题。FLD是以肝内脂肪蓄积和肝细胞脂肪变性为主要病理改变的临床综合征，按照致病因素可分为酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）和非酒精性FLD（nonalcoholic FLD，NAFLD）[2]两类，我国2018年NAFLD的患病率已达29.2%[3]，远超同年全球NAFLD的患病率（25%）[4]。既往有研究指出，胰岛素抵抗（insulin resistance）在FLD发病过程中起着关键作用[5]，三酰甘油（triglycerides，TG）葡萄糖（triglyceride-glucose，TyG）指数可以正确识别IR及其严重程度[6-8]。目前国内外已有研究证实了TyG指数与FLD患病的关联性[9-13]，但多数为横断面研究，关于TyG指数与FLD发病相关性的研究较少。因此，本研究拟通过建立体检人群的纵向队列，分析TyG指数与FLD发病的相关性，从而探究TyG指数对FLD发病的预测价值，为早期识别FLD提供简单有效的指标。

一、研究对象

受试者选自2018年1月—12月于我院体检中心进行健康体检的体检者。纳入标准：①年龄≥18岁；
②继续参加我院2019年度、2020年度健康体检的体检者。排除标准：①2018年度经腹部超声诊断患有FLD；
②肝炎病毒标志物阳性、肝脏超声结果异常者（肝囊肿、肝血管瘤以及肝内钙化灶等）；
③TG、空腹血糖（fasting blood-glucose，FBG）和腹部超声检查结果缺失者；
④研究所需记录的体检数据缺失＞10%者。最终，958名受试者被纳入分析。

二、研究方法

通过设计实验室指标调查表收集信息，包括研究对象2018—2020年度3次体检的一般资料、人体测量指标、实验室指标以及腹部超声资料。所有受试者在经过至少10 h的隔夜禁食后，接受体检中心标准化的医学检查。①一般资料包括年龄、性别。②人体测量指标包括身高、体重、血压。身高、体重的测量使用校正过的身高体重测量仪，受试对象在测量时脱鞋、穿单衣。身高测量精确到0.1 cm，体重测量精确到0.1 kg，体质量指数（body mass index，BMI）计算为体重（kg）÷身高2（m2）。使用经过验证的上臂式医用电子血压计测量血压，受试者安静休息至少5 min后接受坐位上臂血压的测量。③13项实验室指标包括总胆固醇（total cholesterol，TC）、TG、 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇 （low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、FBG、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、γ-谷氨酰转移酶 （gamma-glutamyl transferase，GGT）、血 尿 素 氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、血 尿 酸（serum uric acid,SUA）、白 细 胞（white blood cell，WBC）计数，在体检当天采集空腹静脉血并进行测定。④腹部超声由影像科专业医师对体检者进行空腹腹部超声扫描。TyG指数的计算公式为：TyG=ln[空腹TG（mg/dL）×FBG（mg/dL）/2][14]。

FLD诊断依据中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2010年修订的《非酒精性脂肪肝性肝病诊疗指南（2010修订版）》[15]中的影像学诊断标准：①肝脏近场回声弥漫性增强（“明亮肝”），回声强于肾脏；
②肝内管道结构显示不清；
③肝脏远场回声逐渐衰减。具备以上3项腹部超声表现中的两项者诊断为FLD。

三、统计学分析

采用IBM SPSS Statistics 24.0软件进行统计分析。采用热卡填充法和期望值最大化法插补缺失值，所有变量的缺失值均＜10%。计量资料通过Shapiro-Wilk检验进行正态性检验，所有均为偏态分布。计量资料的描述以中位数（四分位）[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；
计数资料的描述以频数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法计算各组的累积发病率，并用Log-rank检验比较不同TyG指数组FLD累积发病率的差异。应用Cox比例风险模型分析不同TyG指数分组FLD的发病风险，采用Spearman相关分析TyG指数与发生FLD之间的相关性。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

一、研究人群的一般资料及实验室指标比较

958名受试者中男性426名（占44.47%），女性532名（占55.53%），中位年龄39（21～86）岁。所有受试者TyG指数中位数为8.16，FLD组（8.38）明显高于非FLD组（8.04）（P＜0.001)。同样的，FLD组的BMI、收缩压、舒张压、TC、TG、LDL-C、FBG、HbA1c、AST、ALT、GGT、BUN、SCr、SUA、WBC计数均明显高于非FLD组，HDL-C明显低于非FLD组，且差异有统计学意义（P＜0.01)（见表1）。

表1 研究人群的一般资料及实验室指标比较[M（Q1，Q3）/n（%）]

二、不同体检指标在不同TyG指数分组中的比较

将研究对象按照TyG值四分位数分为Q1（TyG≤7.89）、Q2 （7.89＜TyG≤8.16）、Q3 （8.16＜TyG≤8.47）、Q4（TyG＞8.47）4组。与Q1组相比，Q2、Q3、Q4组年龄、BMI、收缩压、舒张压、TC、TG、LDL-C、FBG、HbA1c、AST、ALT、GGT、BUN、SCr、SUA、WBC计数更高，HDL-C更低，差异均存在统计学意义（P＜0.001)（见表2）。

表2 不同TyG指数四分位数分组的一般资料比较[M（Q1，Q3）/n（%）]

三、不同TyG指数分组与FLD发病率的关系

平均随访时间为（20.58±6.45）个月，随访时间内累积发病率为28.71%，TyG指数四分位数分组Q1、Q2、Q3、Q4四个组FLD的累积发病率分别为10.88%、22.92%、34.73%、46.25%，随着TyG指数的增加而升高，且差异有统计学意义（χ2=81.375，P＜0.001）。

四、影响FLD发生的Cox比例风险模型分析

以随访过程中是否发生FLD作为因变量（否=0、是=1），不存在多重共线性的变量作为自变量（共线性诊断容忍度＞0.1或者方差膨胀因子均＜10），通过最大似然估计的向前逐步回归法（Forward:LR）进行变量筛选，采用Cox比例风险模型分析不同TyG水平组的FLD发病风险。模型1 Q2、Q3和Q4组发生FLD的风险是Q1组的2.260、3.610和5.348倍。模型2 Q2、Q3和Q4组发生FLD的风险是Q1组的2.058、2.825和3.724倍。模型3 Q2、Q3和Q4组发生FLD的风险是Q1组的2.107、2.598和3.171倍（见表3）。

表3 不同TyG指数四分位数分组的Cox比例风险模型

五、TyG指数、血脂相关指标、FBG与发生FLD的相关性的比较

将TyG指数、血脂相关指标（TC、TG、HDL-C和LDL-C）和FBG与发生FLD进行相关性分析，其中TyG指数、TC、TG、LDL-C、FBG均与发生FLD呈正相关（r分别为0.302、0.091、0.295、0.173、0.098，均P＜0.01），HDL-C与FLD的发生呈负相关（r=-0.268，P＜0.01）。

目前，FLD已经成为全球最常见的慢性肝病，如果不能被早期发现和干预，将会严重威胁个体健康。但是大多数FLD患者在肝硬化发生前无症状或者只有上腹部疼痛或疲劳，有必要探讨预测FLD发生的简单方便的有效标志物。尽管目前FLD的发病机制尚不清楚，但是从“二次打击”学说到“多次打击”学说，胰岛素抵抗在FLD的发生、发展中始终扮演着重要的角色[16-18]，使用测量胰岛素抵抗的指标可以对脂肪肝的发生进行预测。稳态模型评估的胰岛素抵抗指数是目前研究中评估胰岛素抵抗应用最广泛的模型[19]，但由于模型使用需要直接测定血中胰岛素的含量，较高的成本限制了应用的推广。TyG指数通过使用低成本的常规生化检测项目TG和FBG计算得来，已被推荐为识别胰岛素抵抗的可靠指标[14]。另外，TyG指数在评价胰岛素抵抗上还有着较高的灵敏度和特异度[20]。关于TyG指数与FLD之间的关系，目前国内已有大规模的横断面研究表明，TyG指数与NAFLD的患病风险呈正相关[9]，这与墨西哥的研究结果[14]相似。但横断面研究在因果论证方面的证据不足，未能考虑到TyG的预测作用，关于TyG与FLD发病的相关性仍需要更多研究进行进一步证实。

本研究在校正多个潜在影响因素后发现，TyG指数仍然是FLD发生的独立预测指标，这与Zheng等[21]的研究结果一致。另外，一项日本的纵向研究根据TyG水平将研究人群三等分，分性别探究了TyG指数与FLD发生之间的关系。结果显示，与TyG指数最低组相比，TyG指数中等组、最高组FLD的发病风险在男性、女性中均增加[22]。张翼飞等[23]的研究提示TyG指数更好地衡量了基础状态和肝、肾组织的胰岛素抵抗，而非外周组织的胰岛素抵抗，这进一步解释了TyG指数与FLD发生之间可能存在的机制。当出现胰岛素抵抗状态，组织会减少对葡萄糖的摄取，脂肪分解增加，同时，胰岛素分泌的增多会增加肝脏对游离脂肪酸的摄取，并以脂滴的形式进行储存，最终脂肪组织在肝脏过度堆积，从而引发肝脏脂肪变性，进而导致FLD的发生[24-25]。

本研究进一步比较了TyG指数、血脂相关指标、FBG与发生FLD之间的相关性，结果显示TyG指数与发生FLD之间的相关性最高，提示与TC、TG、HDL-C、LDL-C以及FBG相比，TyG指数预测FLD发生更为有效。Zheng等[21]的研究也同样在比较了TyG指数、TG和FBG之后，认为TyG指数是临床上有效预测FLD发生的指标。

本研究存在一定的局限性：①FLD通过腹部超声进行诊断，B型超声对轻度FLD诊断不敏感[26]，可能会出现漏诊或者误诊。②在相关性比较中，TyG指数与FLD发生的相关性不算高，有可能会限制结论的外推，有必要下一步通过扩大样本量，并使用更加精确的诊断方式如X线计算机断层摄影术或者肝脏活检等进行诊断，对研究结果进行进一步验证。

综上所述，TyG指数与FLD的发生密切相关，是可预测FLD发生的经济、简单的指标。

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