游 珂 郭艳利 耿 力

(北京大学第三医院妇科，北京 100191)

宫颈癌是严重威胁女性健康的生殖道肿瘤。积极治疗宫颈癌前病变是宫颈癌二级预防的主要环节。在治疗中应权衡利弊。中国“子宫颈癌综合防控指南”[1]等多个国内外指南推荐常用的治疗方法有两种，一种为病灶切除，如冷刀锥切、宫颈环形电切(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)等；
一种为病灶消融，包括冷冻、激光、电凝等方法，是对表层病变的破坏，没有病理标本，治疗深度一般在3～4 mm，远小于病灶切除[1,2]。消融治疗中，冷冻治疗使用较多，其优点是简单易行，无需助手，门诊即可操作。对于医疗机构而言，不需要复杂设备及巨大空间；
对于患者而言，痛苦小，手术对于宫颈的破坏小，对未来生育影响较切除治疗小，因而没有显著增加治疗后早产、胎膜早破、低体重儿等风险；
对于社会公共卫生而言，治疗花费小。当今我国女性对生育有着更高要求。在对宫颈疾病的治疗中，尤其对于宫颈上皮内病变2级(cervical intraepithelial lesion 2，CIN2)，更需谨慎平衡治疗利弊。与宫颈病灶切除相比，宫颈冷冻治疗相关研究较少。本研究回顾性总结我院2018年1月～2020年12月因CIN2行宫颈冷冻治疗并完成12个月随访的106例患者资料，探讨CIN2持续率，以便更好地指导CIN2患者选择适宜方案，降低治疗对生育的影响。

1.1 一般资料

本组106例，年龄20～61岁，平均33.8岁。1例因同房出血，10例因白带异味或外阴瘙痒就诊，其余95例无症状体检发现异常。106例14种高危型人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)检测均阳性；
96例液基薄层细胞学检查(ThinPrep Cytologic Test，TCT)异常，其中非典型鳞状上皮，意义不明(atypical squamous cell，undetermined significant，ASC-US)46例，低度鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)28例，非典型鳞状上皮，不除外高度鳞状上皮内病变(atypical squamous cell, cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H)3例，高度鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)19例。所有患者均行阴道镜检查并经组织病理诊断CIN2。

CIN2行冷冻治疗的病例选择标准：阴道镜检查中宫颈转化区或鳞柱交界完全可见，病灶完全可见，病灶面积不超过宫颈75%，宫颈管搔刮除外宫颈管内HSIL及以上病灶。除外妊娠、既往HSIL(CIN2/3)治疗史。

本组纳入标准：因CIN2行冷冻治疗，完成治疗后12个月随访。

1.2 冷冻及随访方法

使用CO2冷冻仪器[爱尔博，德国，国药管械(进)字2001第3580373号]。依据宫颈形状选择适合探头以充分覆盖宫颈转化区(直径20～23 mm)，持续冷冻3分钟，解冻复温，重复冷冻一次。术后2周观察宫颈创面愈合。术后6、12个月随访，使用TCT、HPV联合筛查。对TCT、HPV任一结果异常者行阴道镜指导下宫颈多点活检及宫颈管诊刮。

TCT采用新柏检测(ThinPap，豪乐杰，美国)，结果判读采用TBS诊断系统，ASC-US及以上为异常。

HPV采用14种高危HPV检测(Cobas 4800，罗氏，美国)，检测型别包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68。

对于随访中TCT异常和(或)HPV阳性者进一步行阴道镜指导下多点活检及宫颈管诊刮，活检结果HSIL(CIN2)判定“病变持续”，活检结果CIN3及以上判定“病变加重”。

2.1 TCT、HPV联合筛查结果和CIN2持续率

冷冻治疗后随访12个月，106例中TCT及HPV均阴性48例(45.3%)，TCT和HPV均异常21例，TCT异常6例，HPV阳性31例。对58例TCT、HPV任一结果异常者行阴道镜指导下多点活检及宫颈管诊刮，病理诊断炎症3例，LSIL 45例，HSIL(CIN2)10例，具体见表1。本组CIN2行冷冻治疗术后病变持续率9.4%(10/106)，无进展至CIN3及以上者。HPV转阴率50.9%(54/106)。

表1 58例冷冻治疗后TCT、HPV任一结果异常者阴道镜活检病理结果

随访中TCT、HPV异常与阴道镜活检病理诊断CIN2持续的符合情况见表2。随访中TCT异常对CIN2持续的阳性预测值为22.2%(6/27)，HPV阳性对CIN2持续的阳性预测值为19.2%(10/52)。

表2 随访中TCT、HPV异常与活检病理诊断CIN2持续的符合情况

2.2 不同年龄段CIN2持续率和HPV持续率

将患者按照年龄分为5段：25岁及以下，26～30岁，31～35岁，36～40岁，41岁及以上。不同年龄段冷冻治疗后CIN2持续率和HPV持续率见表3，26～30岁CIN2持续率最高，HPV持续率最低。

表3 不同年龄段冷冻治疗后CIN2持续率和HPV持续率

2.3 随访中不同HPV型别的CIN2持续率

不同HPV持续型别的CIN2持续率见表4，HPV16伴其他12种阳性的多重感染者CIN2持续率最高，但样本量小。

表4 不同HPV持续型别的CIN2持续率

宫颈消融治疗是常见的治疗宫颈癌前病变(CIN2/3)的手段，其中冷冻治疗较其他消融方法使用更广，可直接通过细胞坏死和凋亡、改变局部微循环和调节免疫等多个路径摧毁病变细胞[3,4]：首先，利用超低温在细胞及亚细胞水平产生多方面的变化，使组织细胞液转化为冰晶，细胞脱水皱缩，同时使细胞内pH值改变，影响细胞内蛋白质及酶系统能，从而破坏细胞代谢，引起细胞死亡；
第二，细小血管内有冰晶形成，血管壁破坏，血管阻塞，使局部组织失去血供，进而导致组织坏死、脱落；
第三，这些局部变化激发人体免疫功能，产生治疗效应。

本组CIN2冷冻治疗随访12个月的结果显示病变持续率9.4%(10/106)，与文献报道一致，与病灶切除有相当的治疗效力[5,6]。冷冻治疗术中没有送检标本，存在潜在的漏诊早期浸润癌的风险。我们严格遵循治疗适应证要求，虽然随访有10例持续CIN2，但无CIN3及以上病变检出，因此认为对有生育愿望的CIN2患者，冷冻治疗是一个宫颈损伤较小而且安全性较高的选择策略。特别是基于CIN2在年轻女性中自然消退的机会相对较高[7,8]，谨慎选择治疗方式，有助于减少过度治疗。

宫颈冷冻治疗除了没有手术标本导致漏诊更高级别病变的风险外，也不能判断边缘是否有病变残留。因此，宫颈冷冻治疗后，需要更严格指导随访，减少漏诊风险。多个指南建议治疗后6个月复查TCT以及HPV[9～11]。

影响冷冻治疗结局的因素有病变范围、手术后HPV是否转阴、年龄等。本研究不同年龄段中26～30岁冷冻治疗后CIN2持续率最高，但HPV阳性率也最低。这似乎有矛盾之处，分析可能的原因，病例选择可能有重要影响。随着年龄增加，更多女性完成生育计划，更倾向选择病灶切除；
并且，为降低漏诊风险，医生对年长者选择冷冻治疗更加谨慎。本组样本量较小，各年龄组持续率是否有显著性差异需要更大样本进行验证[12,13]。

影响治疗结局的还有HPV感染状态[14]。本组54例HPV转阴者48例未出现TCT异常，未进一步行阴道镜检查，6例因TCT异常行阴道镜下宫颈活检，未发现组织学HSIL。HPV16伴其他12种阳性者CIN2持续率高达50%(3/6)，提示HPV16阳性合并多重感染可能是CIN2持续存在的危险因素，但本组样本量小，尚需要更大样本证实。

综上，CIN2宫颈冷冻治疗随访1年CIN2持续率为9.4%(10/106)，无进展为CIN3者。不同年龄段中26～30岁冷冻治疗后CIN2持续率最高，但HPV阳性率也最低。HPV16伴其他12种阳性者CIN2持续率最高。因此认为宫颈冷冻治疗对于CIN2是有效治疗手段，尤其年轻的有适应证的患者可以优先考虑。

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