程明慧 靳玉倩 焦丽静 魏剑芬 任杰 阚芳芳 盛佳曦

华北理工大学附属医院内分泌科 河北唐山 063000

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是常见的代谢性疾病,随着人们生活方式的改变等诸多因素导致了糖尿病发病率的迅猛增长。糖尿病可引起多种血管包括微血管及大血管的并发症，可导致多个器官系统受累。T2DM大血管病变的病理基础是动脉粥样硬化，其中颈动脉是连接脑和心脏的主要动脉，也是容易受累的大血管之一[1]。动脉粥样硬化斑块内新生血管在糖尿病患者中非常明显，这主要是由于相关微血管病变。为动脉壁提供营养和氧供应[2]。糖尿病微血管病变通常被认为是主要糖尿病并发症的促成因素，如视网膜病变、肾病和神经病变；
其特点是小血管异常生长和渗漏，导致局部水肿和组织功能损害。虽然导致糖尿病微循环损伤的机制多方面，但其结果是血管再生失调，影响组织灌注[3]。张雪梅等[4]研究表明，糖尿病视网膜病变患者颈动脉斑块大多以低回声为主，且随病程的加重，斑块内新生血管数量也随之增多，使斑块变得不稳定。新生血管的增多程度与斑块的易损性有关，增加破裂的风险，从而导致血栓形成和栓塞。因此，颈动脉斑块的新生血管已经成为预防和治疗心脑血管疾病的靶点。本研究对T2DM颈动脉斑块内新生血管形成的风险进行评估，同时分析了颈动脉斑块内新生血管形成与T2DM血管疾病的关系，为预防和治疗T2DM血管并发症提供理论依据。

1.1研究对象 选取华北理工大学附属医院内分泌科2019年11月～2020年11月住院的T2DM合并颈动脉斑块患者120例，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。依据颈动脉超声造影结果分为两组：观察组患者颈动脉斑块内有新生血管，对照组患者颈动脉斑块内无新生血管。观察组63例，男37例，女26例，年龄35～73岁，糖尿病病程1～31年。对照组57例，男32例，女25例，年龄28～77岁，糖尿病病程1～25年。

1.2实验室指标检测 所有研究对象禁食12h以上，应用全自动生化分析仪测定血尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、肌酐(CR)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷酰转肽酶(GGT)；
采用葡萄糖氧化酶法检测定空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2hPG)；
采用乳胶增强免疫抑制法检测糖化血红蛋白(HbA1c)；
采用电化学发光法进行检测空腹胰岛素(FINS)、空腹C肽(FCP)、餐后2h胰岛素(2hINS)、餐后2hC肽(2hCP)。采用尿蛋白电泳分析法微量白蛋白尿(MAU)检测。应用HOMA公式计算胰岛素抵抗指数(IR)=FPG(mmol/L)×FINS(uU/mL)/22.5；
各项指标均由特定的检验科医师在同一台仪器进行检测。

1.3颈动脉指标检测 超声检查、颈动脉血管造影采用德国西门子Acuson S2000彩色多普勒超声诊断仪，匹配Cadence造影成像技术，9L4高频线阵探头，频率4～9MHz，经肘正中静脉事先置好留置针注射造影剂1.5mL(注射用六氟化硫)，随后即刻以相同速度经留置针注射生理盐水10ml，同时由影像学医师启动造影模式，保持探头固定不动持续观察2min，开始计时并观察斑块增强情况。

1.3.1颈动脉内-中膜厚度(IMT)及斑块测量标准 IMT的测量在颈总动脉分叉处水平下方1～1.5cm范围内，取内膜均匀无斑块病变的部位测量。IMT≥1.5mm为颈动脉斑块。

1.3.2颈动脉超声造影判定标准[9]经半定量方法测定，未见流动微气泡或仅于斑块外侧的血管外膜可见少量流动微气泡判定为无新生血管形成；
可于斑块肩部及基底部或于整个斑块内探及流动微气泡判定为新生血管形成。

2.1两组基线资料比较 两组间性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)；
而是否吸烟、病程、BMI、SBP、TC、TG、LDL-C、HbA1c、FPG、IR差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组间一般资料比较

2.2颈动脉斑块内新生血管与T2DM合并不同血管并发症关系的单因素分析

2.2.1颈动脉斑块内新生血管与T2DM微血管病变的关系 观察组发生糖尿病微血管病变的风险是对照组的3.68倍(χ2=11.80,P<0.05)，表明颈动脉斑块内新生血管的形成进一步增加了微血管病变的风险，两者之间存在关联。见表2。

表2 颈动脉斑块内新生血管与T2DM微血管病变的关系

2.2.2颈动脉斑块内新生血管与T2DM合并冠心病的关系 观察组发生冠心病的风险是对照组3.52倍(χ2=8.99,P<0.05)，表明颈动脉斑块内新生血管的形成进一步增加了T2DM合并冠状动脉粥样硬化性心脏病的风险，两者之间存在关联。见表3。

表3 颈动脉斑块内新生血管与T2DM微血管病变的关系

2.2.3颈动脉斑块内新生血管与T2DM合并脑血管病的关系 观察组发生脑血管病变的风险是对照组4.54倍(χ2=12.64,P<0.05)，表明颈动脉斑块内新生血管的形成进一步增加了T2DM合并脑血管病变的风险，两者之间存在关联。见表4。

表4 颈动脉斑块内新生血管与T2DM合并脑血管病的关系

2.2.4影响颈动脉斑块内新生血管形成的相关因素的非条件二分类Logistic回归分析 以超声造影是否发现颈动脉斑块内有新生血管为因变量，以上述统计学分析中有统计学意义的指标为自变量，进行非条件Logistic回归分析，结果显示在控制了无可比性的性别、年龄因素后，颈动脉斑块内有新生血管的T2DM患者发生微血管病变、冠心病、脑血管病的危险升高(P<0.05)。糖尿病病程、吸烟、TG与糖尿病患者颈动脉斑块内新生血管形成有关，糖尿病病程延长、吸烟、TG升高是颈动脉斑块内新生血管形成的危险性增加。见表5

表5 影响颈动脉斑块内新生血管形成的相关因素非条件二分类Logistic回归分析

糖尿病易并发多种并发症,彼此相互影响,包括血管、眼睛、肾脏、神经等组织器官的慢性进行性改变、功能减退甚至衰竭。在生理条件下，动脉壁内膜所需的营养物质由管腔血流中的氧气提供。在动脉粥样硬化的过程中增厚的动脉壁增加了动脉腔的扩散距离，同时动脉粥样硬化的炎症反应导致氧需求增加，从而造成了局部缺血。此外，增厚的血管壁氧气供应减少、炎症反应诱导生长因子释放，进一步刺激新生血管形成[3]。高血糖、高血压、高血脂、吸烟、肥胖等心血管危险因素在T2DM患者动脉粥样硬化斑块形成中也起到了重要作用，且与健康人相比较，T2DM 患者的动脉斑块有大的坏死区域和更明显的炎症变化。颈动脉超声造影显示，糖尿病患者的颈动脉斑块中很大部分含有新生血管[5-6]。不稳定的颈动脉斑块栓塞引起心脑血管疾病，而斑块内新生血管是造成斑块不稳定的关键，识别易损斑块及其相关危险因素将有助于减少心脑血管事件的发生。

本研究结果显示，糖尿病微血管病变与颈动脉斑块内新生血管形成相关。微血管病变血管通透性增加导致过多的红细胞和血浆蛋白进入组织，使血管的炎症反应敏感性和程度增加。张雪梅等[4]的研究证实糖尿病视网膜病变增殖期颈动脉内中膜厚度增加，斑块内新生血管增多，在斑块内原有的毛细血管基础上通过细胞增殖和迁移形成新的毛细血管，加速动脉粥样硬化病变的发展，造成斑块不稳定。动脉壁上的微血管丛称为血管滋养管，大动脉壁接受来自管腔和位于外膜的血管滋养管的营养和氧气供应；
缺氧和缺血是驱动血管滋养管生成新生血管的主要刺激因素，糖尿病视网膜病变眼底血管新生血管形成。发生微血管病变的大动脉壁可能是严重且迅速发展的动脉粥样硬化过程的基础[6]。黄春珍[7]研究表明糖尿病肾病患者颈动脉搏动指数和阻力指数明显升高。

T2DM患者颈动脉粥样硬化与脆弱的薄帽纤维动脉粥样硬化斑块内血管生成加速有关，易破裂而造成斑块不稳定，进一步导致急性冠状动脉综合征。由于外膜血管的血管生成而导致内膜病变及其新生血管的发生，这些新生血管与易损斑块的不稳定有关，导致斑块侵蚀和破裂，从而导致冠心病。在动脉粥样硬化中，外膜血管中新生血管以恶性方式侵入斑块，同时伴有慢性炎症；
因为巨噬细胞沉积在这些脆弱斑块的肩部区域，斑块内的新生血管为多种有害底物提供了输送通道，从而进一步加速了这些脆弱斑块和动脉粥样硬化的生长。李莹超等[8]研究显示冠心病患者颈动脉斑块经超声造影检查后，急性冠状动脉综合征患者软斑数量、最大软斑增强强度、增强强度比值与稳定性心绞痛患者比较，差异均具有统计学意义(P<0.05)，表明基于超声造影的颈动脉斑块新生血管评价可用于冠状动脉斑块稳定性的预测。王晓蕾等[9]通过对伴有颈动脉粥样硬化斑块的冠心病患者与非冠心病患者对比发现，冠心病组颈动脉斑块内新生血管等级评分高于非冠心病组，提示合并冠心病的患者颈动脉斑块内新生血管等级评分较高；
通过超声血管造影对颈动脉斑块内新生血管等级评分可为冠心病病情评价提供依据；
颈动脉超声血管造影斑块增强分级一定程度上可作为冠心病风险的预测评估指标。动脉粥样硬化是脑梗死发生的主要原因，颈动脉作为反映全身动脉粥样硬化情况的窗口，斑块的易损性决定了急性非心源性缺血性脑卒中是否再发。易损斑块是一类极具破裂风险、极易血栓附着和/或进展极迅速的高危斑块，其主要特点是有大的脂质核心、纤维帽薄、斑块内出血及表面溃疡形成、有炎性细胞浸润、斑块内有新生血管生成，新生血管破裂导致斑块内出血、破裂、脱落等病理生理改变是急性非心源性缺血性脑卒中再发的主要发病机制[10]。本次研究结果显示，观察组冠心病、脑血管病的发生率明显高于对照组，在控制了无可比性的因素后，观察组冠心病、脑血管病的发生率分别是对照组的3.52倍、4.54倍。Mahtab等[11]的研究显示颈动脉内膜切除术(CEA)可有效预防颈动脉内不稳定斑块血栓栓塞引起的缺血性中风。中风可能是由于颅外血管复杂斑块的栓塞或血栓阻塞造成的血流中断，可通过超声检查确定。

糖尿病是一种世界性的慢性流行病，与多种并发症有关。T2DM颈动脉粥样硬化，斑块内新生血管的存在是动脉粥样硬化斑块易损的标志。动脉粥样硬化斑块中新生血管的存在导致斑块不稳定，增加急性心脑血管事件的发生，以上研究还进一步表明了糖尿病微血管病变与斑块内新生血管形成相关。对于糖尿病病史较长患者可通过颈动脉超声造影观察血管病变情况来预测血管并发症预后。

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