刘海龙 田雨 王嘉义 李亚农 冯谨 李春德 姜涛 邱晓光

髓母细胞瘤是儿童最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，占儿童颅内肿瘤30%，起源于神经上皮组织［1］，其发病率为1.5/10万～2/10万，男女比例为（1.5～2）∶1，高峰发病年龄为5～7岁，接受外科手术辅以术后放化疗的患儿5年无进展生存率可达55%～70%［2-3］。我国每年新发髓母细胞瘤6000～7000例，是严重威胁儿童生命的中枢神经系统占位性疾病［4］。目前关于髓母细胞瘤复发的相关影响因素存在诸多争议，国内相关研究较少。首都医科大学附属北京天坛医院回顾分析近年收治的67例经病理证实的髓母细胞瘤患者的临床资料，总结髓母细胞瘤复发率并筛查相关危险因素，以为临床指导治疗和预测患儿预后提供重要参考。

一、临床资料

1.纳入与排除标准 （1）头部MRI提示第四脑室或小脑占位性病变。（2）均行颅后窝占位性病变切除术，并经术后病理学检查证实为髓母细胞瘤。（3）排除幕上占位性病变、术后病理分型不明或术后失访患者。（4）所有患儿及其家属均对手术方案和检查项目知情并签署知情同意书。

2.一般资料 选择2011年3月至2013年11月在我院神经外科和放射治疗科诊断与治疗的髓母细胞瘤患者共67例，行颅后窝肿瘤切除术，并经术后病理证实诊断，其中，男性41例，女性26例；
年龄2～57岁，中位年龄8（6，13）岁。

二、研究方法

1.影像学检查 分别于术前1周和术后72 h行头部和脊柱MRI检查，记录肿瘤部位、肿瘤浸润程度、肿瘤播散、肿瘤分期、手术切除程度等。（1）肿瘤部位：分为中央型和外侧型，以颅后窝中线为中心，肿瘤中心位于颅后窝中线两侧各1 cm内为中央型，余为外侧型［5］。（2）肿瘤浸润程度：存在明确的第四脑室底部浸润。（3）肿瘤播散：复查全脑全脊髓MRI显示新发肿瘤灶。（4）肿瘤分期：采用Chang氏分期系统［6］，无蛛网膜下腔转移证据为M0期，脑脊液细胞学检查可见肿瘤细胞为M1期，蛛网膜下腔、侧脑室和（或）第三脑室可见结节性转移灶为M2期，脊髓蛛网膜下腔可见结节性转移灶为M3期，转移至神经系统以外为M4期。（5）手术切除程度：术后1周内复查MRI增强扫描，残留病灶≥1.50 cm2定义为肿瘤残留。

图1 男性患儿，11岁，临床诊断为第四脑室占位性病变，行后正中入路占位性病变切除术，术后经病理证实为髓母细胞瘤。术前头部增强T1WI显示，肿瘤位于第四脑室内，呈不均匀强化（箭头所示） 1a 横断面 1b 矢状位 图2 男性患儿，15岁，临床诊断为第四脑室占位性病变，行后正中入路占位性病变切除术，全切除肿瘤，术后经病理证实为髓母细胞瘤。术后3.50年增强T1WI显示，右侧小脑半球囊实性占位性病变，呈不均匀强化，提示肿瘤复发（箭头所示） 2a 横断面 2b 矢状位Figure 1 An 11-year-old boy was diagnosed as the lesion located in the fourth ventricle,and underwent the tumor resection via posterior-middle approach.The pathological diagnosis was medulloblastoma.Preoperative head axial(Panel 1a)and sagittal(Panel 1b)enhanced T1WI showed the lesion was located in the fourth ventricle with heterogeneous enhancement(arrows indicate). Figure 2 A 15-year-old boy was diagnosed as the lesion located in the fourth ventricle,and underwent the tumor resection via posteriormiddle approach.The pathological diagnosis was medulloblastoma.Axial(Panel 2a)and sagittal(Panel 2b)enhanced T1WI 3.50 years after operation showed that solid-cystic lesion in the right hemisphere of cerebellum with heterogeneous enhancement(arrows indicate),which suggested tumor recurrence.

2.病理学检查 术后均行组织病理学检查，参照2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类第四版修订版［7］，根据组织学定义将其分为经典型（CMB）、促纤维增生/结节型（DNMB）、广泛结节型（MBEN）、大细胞型/间变性（LC/AMB）；
所有肿瘤标本均行基因检测，并根据基因定义分为WNT活化型、SHH活化型、3组型、4组型，其中，WNT活化型的标志性突变基因为CNTTB1，SHH活化型的标志性突变基因为MYCN、Gli2和MATH1，3组型的标志性突变基因为MYC、NRP3和OTX2，4组型的标志性突变基因为MYCN、PRDM6和KDM6A。

3.肿瘤复发和预后判断 所有患者均采用电话随访，包括术后并发症和治疗措施、辅助治疗方法、放化疗方案、肿瘤复发、病死率等。肿瘤复发指治疗期间或停止治疗后，复查全脑全脊髓MRI显示新发肿瘤灶［8］。

4.统计分析方法 采用SPSS 26.0统计软件进行数据处理与分析。计数资料以相对数构成比（%）或率（%）表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法；
呈非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距［M（P25，P75）］表示，采用Wilcoxon秩和检验。总生存率以病死为终点，无进展生存率以手术切除肿瘤为起点、肿瘤复发为终点，绘制Kaplan-Meier生存曲线，比较两组患者生存期。髓母细胞瘤复发相关危险因素的筛查采用单因素和多因素Cox回归分析（α入=0.05，α出=0.05）。以P≤0.05为差异具有统计学意义。

本组67例患者，肿瘤部位为中央型56例（83.58%），外侧型11例（16.42%）；
27例（40.30%）存在第四脑室底部浸润（图1）；
16例（23.88%）围手术期出现肿瘤播散（图2）；
肿瘤分期M0期51例（76.12%），M1～M4期16例（23.88%）；
手术全切除61例（91.04%），未全切除6例（8.96%）。术后病理学检查，根据组织学分型经典型45例（67.16%），促纤维增生/结节型14例（20.90%），广泛结节型3例（4.48%），大细胞型/间变性5例（7.46%）；
根据基因检测分型分为WNT活化型6例（8.96%），SHH活化型13例（19.40%），3组型16例（23.88%）以及4组型32例（47.76%）。术后有7例（10.45%）并发缄默症，6例未予特殊处理，1例行高压氧治疗，均恢复至术前状态；
62例（92.54%）术后辅以放疗；
29例（43.28%）术后辅以化疗。根据是否肿瘤复发分为复发组（22例）和未复发组（45例），两组一般资料、影像学和病理学资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

本组患者术后随访13～61个月，中位时间为34个月。截至末次随访时（2016年2月），48例生存，总生存率为71.64%（48/67）；
45例无复发，无进展生存率为67.16%（45/67）；
19例死亡，病死率为28.36%，复发组18例、未复发组1例，复发组与未复发组病死率差异有统计学意义［81.82%（18/22）对2.22%（1/45）；
χ2=46.078，P=0.000］。

Kaplan-Meier生存曲线显示，根据肿瘤部位，中央型患者中位生存期51个月，外侧型患者为18个月，组间差异有统计学意义（P=0.000，图3a）；
根据组织学分型，经典型患者中位生存期50个月，促纤维增生/结节型为44个月，广泛结节型为31个月，大细胞型/间变性为10个月，组间差异有统计学意义（P=0.000，图3b）；
根据分子分型，WNT活化型中位生存期32个月，SHH活化型为19个月，3组型为33个月，4组型为57个月，组间差异有统计学意义（P=0.003，图3c）；
未复发患者中位生存期60个月，复发患者为19个月，组间差异有统计学意义（P=0.000，图3d）。

表1 复发组与未复发组患者临床资料的比较Table 1. The clinical information of medulloblastoma patients in recurrence group and non-recurrence group

单因素Cox回归分析显示，外侧型（P=0.023）、大细胞型/间变性（P=0.000）、SHH活化型（P=0.032）和3组型（P=0.024）是髓母细胞瘤复发的相关危险因素（表2，3）。根据单因素Cox回归分析结果，将上述危险因素以及组织学分型和分子分型均纳入多因素Cox回归模型，结果显示，外侧型（RR=3.514，95%CI：1.262～9.781；
P=0.016）、大细胞型/间变性（RR=6.452，95%CI：1.320～31.537；
P=0.021）和3组型（RR=4.289，95%CI：1.359～13.533；
P=0.013）是髓母细胞瘤复发的危险因素（表4）。

髓母细胞瘤起源于小脑原始神经外胚叶，是儿童期最为常见的中枢神经系统恶性肿瘤［9］。恶性程度高，5年生存率低，是儿童癌症相关死亡的主要原因［10］。尽管近年随着医学技术的革新，患儿预后有所改善，但治疗方法仍十分有限，肿瘤呈浸润性生长，邻近脑干，手术全切除难度较大，且肿瘤细胞极易沿软脑膜播散［11］；
肿瘤对放射线和化疗药物耐受且血-脑屏障通透性较低，大剂量放化疗可造成患儿多系统不可逆性功能损害，生活质量显著降低［12］。2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类第四版修订版根据髓母细胞瘤遗传学特点和基因型，分为4种分子分型，即WNT活化型、SHH活化型、3组型和4组型［13］，其中SHH活化型约占1/3，与3组型预后相近，均较差［14-15］。2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类第五版将3组型和4组型合并为非WNT/非SHH型［16-19］，这是由于这两种亚型区分较困难，且单细胞组学研究提示可能二者来源于同一种类型的不同时期或不同状态。

髓母细胞瘤的治疗方法主要为外科手术辅以术后放化疗［20-21］。应在保护重要神经功能的前提下，最大限度安全切除肿瘤，并恢复正常脑脊液循环，同时术后辅以放化疗。目前针对原发性髓母细胞瘤的治疗已达成共识并取得一定效果［1］，但复发性髓母细胞瘤的治疗效果仍较差，尚未形成标准治疗方案，此类患儿生存期明显缩短［22］。本研究截至末次随访时，总生存率为71.64%（48/67），无进展生存率为67.16%（45/67），病死率为28.36%（19/67），其中复发组病死率显著高于未复发组［81.82%（18/22）对2.22%（1/45）；
χ2=46.078，P=0.000］。

图3 Kaplan-Meier生存曲线所见 3a 外侧型患者中位生存期短于中央型（P=0.000） 3b 大细胞型/间变性患者中位生存期短于经典型、促纤维增生/结节型和广泛结节型（P=0.000） 3c SHH活化型患者中位生存期短于WNT活化型、3组型和4组型（P=0.003） 3d 复发患者中位生存期短于未复发患者（P=0.000）Figure 3 Kaplan-Meier survival curves findings The median survival time of patients with lateral medulloblastoma was poorer than those with middle medulloblastoma(P=0.000,Panel 3a).The median survival time of patients with LC/AMB was poorer than those with other three histopathological subgroups(P=0.000,Panel 3b).The median survival time of patients with SHH subgroup was poorer than those with other three molecular subgroups(P=0.003,Panel 3c).The median survival of patients with recurrence of medulloblastoma was poorer than those without recurrence of medulloblastoma(P=0.000,Panel 3d).

Sabel等［23］对338例标危组髓母细胞瘤患者进行为期10年的随访，72例复发，复发率为21.30%，平均复发时间为32个月、中位复发时间为26个月。髓母细胞瘤是放射敏感性肿瘤，虽然全脑放射治疗（WBRT）可导致较严重的不良反应或远期并发症，但目前认为仍应坚持尽量完成全脑放射治疗［24］。药物化疗亦是髓母细胞瘤治疗方案中必不可少的环节［1］。本研究纳入67例髓母细胞瘤患儿，62例（92.54%）完成放射治疗，29例（43.28%）完成药物化疗。目前关于药物化疗在髓母细胞瘤治疗中的重要作用尚未获得充分重视，也是导致肿瘤复发的可能因素。本研究Kaplan-Meier生存曲线显示，外侧型患者中位生存期短于中央型（18个月对51个月，P=0.000），外侧型、大细胞型/间变性患者中位生存期短于经典型、促纤维增生/结节型和广泛结节型（10个月对50、44和31个月，P=0.000），SHH活化型患者中位生存期短于WNT活化型、3组型和4组型（19个月对32、33和57个月，P=0.003），复发患者中位生存期短于未复发患者（19个月对60个月，P=0.000）；
进一步行单因素和多因素Cox回归分析显示，外侧型、大细胞型/间变性和3组型是髓母细胞瘤复发的危险因素。对于此类患者应在临床诊疗中高度重视，给予更积极的治疗措施。危险分层治疗是目前的主流治疗方案。

对于危险分层，Zeltzer等［20］在Chang氏分期系统的基础上结合患者年龄和肿瘤切除程度，提出新的临床分期：（1）根据是否发生蛛网膜下腔转移，伴蛛网膜下腔转移为高危组、不伴蛛网膜下腔转移为低危组。（2）根据患者年龄，＜3岁为高危组、≥3岁为低危组。（3）根据术后肿瘤残留，术后肿瘤残留≥1.50 cm2为高危组、＜1.50 cm2为低危组。Juraschka和Taylor［25］通过整合临床信息、分子分型和主要分子事件，提出低危组、标危组、高危组和极高危组共4种最新危险分层，针对不同层级给予不同治疗措施是未来临床研究的重点。

表2 髓母细胞瘤复发相关危险因素变量赋值表Table 2. Variable values of risk factors for medulloblastoma recurrence

表3 髓母细胞瘤复发相关危险因素的单因素Cox回归分析Table 3. The Cox regression analysis of risk factors for medulloblastoma recurrence

表4 髓母细胞瘤复发相关危险因素的多因素Cox回归分析Table 4. Multivariate Cox regression analysis of risk factors for medulloblastoma recurrence

综上所述，外侧型、大细胞型/间变性组织学亚型、SHH型分子亚型和复发性髓母细胞瘤患者的生存期更短，并且外侧型、大细胞型/间变性组织学亚型和3组型分子亚型髓母细胞瘤更易复发，对于此类患者应予以高度关注和更积极的治疗措施。

利益冲突无

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