李远强 宫本晶

(广西壮族自治区南溪山医院麻醉科，广西桂林市 541002)

随着胸腔镜在各种复杂胸科手术中的普及，胸腔镜手术对单肺通气(one-lung ventilation，OLV)技术的要求越来越高。但长时间的OLV可导致肺毛细血管的渗透性增加，常表现为肺间质水肿、动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen,PaO2)下降甚至低氧血症等[1]，影响肺功能，尤其是基础肺功能及对手术和麻醉的耐受性较差的老年患者。水通道蛋白-1(aquaporin-1,AQP1)能够介导肺泡和毛细血管之间的水渗透，与肺水肿的发生发展密切相关[2]。有研究发现，右美托咪定可通过上调肺组织AQP1的表达，减轻新生大鼠高氧诱导的肺水肿[3]。本研究拟观察右美托咪定对OLV患者肺组织AQP1表达和肺功能的影响，为右美托咪定在OLA中的临床应用提供参考。

1.1 一般资料 选取2017年1月至2019年1月在我院择期行胸腔镜下肺癌根治术的患者40例，采用随机数字表法将其分为对照组(C组)和右美托咪定组(DEX组)，每组20例。纳入标准：(1)术前美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级Ⅰ级或Ⅱ级；
(2)预计术中OLV时间>2 h。排除标准：(1)术前有肿瘤放、化疗史；
(2)合并免疫、内分泌疾病；
(3)术前有糖皮质激素使用史；
(4)近期有呼吸道感染病史及慢性肺部疾病史；
(5)术前存在窦性心动过缓、房室传导阻滞；
(6)存在肝或肾功能不全。两组患者的年龄、性别、体重等一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究已获广西壮族自治区南溪山医院医学伦理委员会批准(伦理号：2016NXSYYEC-007)，所有患者及其家属均签署知情同意书。

表1 两组患者的一般资料比较

组别nOLV时间(x±s,min)手术时间(x±s,min)总失血量(x±s,mL)总输液量(x±s,mL) DEX组20161.17±26.14265.31±29.22439.11±65.361 635.25±74.55 C组20165.11±24.16278.27±25.35428.19±73.331 620.36±81.58 χ2/t值-0.495-1.498 0.4970.603 P值0.6230.1420.6220.550

1.2 麻醉方法 所有患者术前均常规禁饮禁食，入室后监测心电图、血氧饱和度、无创血压、呼气末二氧化碳分压(partial pressure of end-tidal carbon dioxide，PETCO2)和脑电双频指数(bispectral index，BIS)，开放外周静脉通路，局麻下行桡动脉穿刺置管，持续监测动脉压。(1)麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg、依托咪酯0.2～0.4 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.5 μg/kg和顺式阿曲库铵0.2 mg/kg，可视喉镜下行双腔支气管导管插管OLV，纤维支气管镜定位下确定位置，然后连接麻醉机行机械通气。机械通气参数设置如下：潮气量6～8 mL/kg，I ∶E为1 ∶2，通气频率10～12 次/min，维持 PETCO2在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)之间，吸入氧浓度为 80%。双腔支气管插管后，行颈内静脉穿刺置管，监测中心静脉压。(2)麻醉诱导后，DEX组给予负荷剂量为0.5 μg/kg的右美托咪定 (给药时间大于10 min)，维持 0.5 μg/(kg·h)的速度直至术毕前30 min，C组给予相同容量的生理盐水。(3)麻醉维持：静脉持续泵注丙泊酚4～10 mg/(kg·h)和舒芬太尼0.2 μg/(kg·h)，间断静脉注射顺式阿曲库铵0.07 mg/kg。术中维持BIS值在40～60之间，根据术中血流动力学变化调整麻醉药物的用量，维持术中生命体征平稳。术毕将双腔支气管导管更换成单腔气管导管，送患者入麻醉复苏室，待患者清醒后拔除气管导管并送返病房。

1.3 观察指标

1.3.1 肺功能指标 分别于给药前(T0)、OLV 60 min(T1)、OLV 90 min(T2)、OLV 120 min(T3)、恢复双肺通气30 min(T4)时采集患者桡动脉血1 mL进行血气分析，同时记录吸入氧浓度(fractional concentration of inspired oxygen, FiO2)、潮气量(tidal volume, VT)、气道压的最大值(Pmax)和最小值(Pmin)。按下列公式计算肺顺应性(lung compliance，CL)、氧合指数(oxygenation index，OI)和呼吸指数(respiratory index，RI)：CL=VT/(Pmax-Pmin)；
OI= PaO2/FiO2；
RI=PA-aO2/PaO2=[(Pb-PH2O)×FiO2-PaO2-PaCO2]/PaO2。其中，PA-aO2为肺泡-动脉血氧分压差，Pb为大气压(标准状态下为760 mmHg)，PH2O为室温下饱和水蒸气压(标准状态下为47 mmHg)。

1.3.2 肺组织免疫组织化学染色和评分 采用免疫组织化学(简称免疫组化)法对OLV前即刻、肺叶离体时切取的两块肺组织进行染色(Anti-Aquaporin 1单克隆抗体，Lot：ab168387，英国Abcam公司)，以胞膜出现浅黄色至深棕色颗粒为AQP1表达阳性。由两位病理科医师分别读片，结果不一致时由两位医师讨论后判定。随机选取5个高倍视野，分别计数200个细胞。按阳性细胞率评分: 阳性细胞率0～25%为0分、26%～50%为1分、51%～75%为2分、76%～100%为3分；
按细胞染色程度评分:未染色为0分、浅黄色为1分、棕色为2分、深棕色为3分。免疫组化评分=阳性细胞率评分×细胞染色程度评分，得分≤4分为蛋白低表达，得分>4分视为蛋白高表达，以免疫组化评分反映该标本AQP1的表达强度[4]。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用成组t检验，组内比较采用配对t检验；
计数资料以例数(n)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 不同时点的RI、OI及CL比较 两组患者在T0时的RI、OI、CL比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。与T0比较，两组T1～4时RI升高，OI及CL降低，差异均有统计学意义(均P<0.05)；
与C组比较，DEX组T1～4时OI及T2～4时CL均较高，T1～4时RI较低，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者各时点的RI、OI、CL比较 (x±s)

2.2 肺组织AQP1表达的免疫组化评分比较 OLV前，两组患者的肺组织AQP1表达差异无统计学意义(P>0.05)；
C组肺叶离体时AQP1表达较OLV前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；
DEX组肺叶离体时和OLV前的AQP1表达差异无统计学意义(P>0.05)；
肺叶离体时DEX组的AQP1表达高于C组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者肺组织AQP1表达的免疫组化评分比较 (x±s)

OLV是胸科手术的关键技术，在OLV期间，肺萎陷、胸部操作压迫肺组织，恢复双肺通气后肺组织缺血再灌注，肺泡上皮细胞产生和释放多种炎症因子，致使毛细血管渗漏，肺泡液清除率降低，常常导致CL下降、气体交换异常，继而影响整个肺功能，这与术后肺部并发症的发生密切相关[5]。如何减少OLV引起的肺损伤，保护肺功能，仍是目前临床需要解决的重要课题。

RI可反映肺的通气和氧交换功能。OI与肺损伤的程度呈正相关，通常用于评价呼吸机维持氧合所需的强度[6]。CL可较为敏感地反映肺实质的病理性改变。RI越大，肺弥散和通气越少；
CL越小则肺功能越差。本研究结果显示，随着OLV时间的延长，两组患者的OI及CL均不同程度降低且RI升高，这表明长时间的OLV导致肺功能受损，影响了患者的肺内气体弥散及肺泡与肺内毛细血管间的气体交换，这与以往研究认为OLV 1 h会增加肺损伤的发生率是一致的[1]。研究表明，右美托咪定可以通过减少肺内分流，提高肺通气与血流的比值[7]及OLV期间的低氧血症阈值[8-9]，改善OLV期间的氧合和呼吸力学[10]。本研究结果显示，与C组比较，DEX组在OLV期间及恢复双肺通气后的OI及CL均较高且RI较低，提示右美托咪定可在一定程度上改善OLV期间的低氧血症和肺弥散功能，对肺功能具有保护作用,与以往的研究结果相似[10]。

水通道蛋白是一组介导水分跨膜转运的功能性通道蛋白，其中AQP1在肺泡液体的吸收和转运中对高渗透梯度下水的通透起着重要作用[11]。AQP1主要分布于肺毛细血管内皮细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞，具有促进水的跨细胞膜转运的作用，其表达降低可导致周围组织液和肺泡液清除受阻，与肺间质水肿的发生有关[12-13]。研究表明，炎症介质是导致AQP1表达减少的机制之一，包括TNF-α、IL-6等炎症因子的增加均可抑制AQP1的表达[14]。本研究通过免疫组化染色发现，C组肺叶离体时肺组织中AQP1的表达较OLV前降低，提示AQP1的表达降低可能参与了OLV所导致的肺功能下降；
而DEX组离体肺组织中AQP1的表达高于C组，提示右美托咪定可上调AQP1在肺组织中的表达，通过促进肺部水平衡，减轻弥漫性肺间质及肺泡水肿，有利于OLV期间肺功能的保护，与Jiang等[15]的研究结果相似。这可能与右美托咪定通过抑制NF-κB和Toll样受体4在肺组织中的表达，抑制相关细胞因子如TNF-α、IL-6的合成[16]，降低OLV患者血清中炎症因子的含量[17]有关，但其对AQP1的具体调控机制还有待进一步深入研究。

综上所述，右美托咪定可改善OLV期间的氧合和呼吸动力学，改善肺功能，其机制可能与上调肺组织AQP1的表达有关。

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