王九龙， 司红燕， 陈尚钘， 饶小平， 王宗德， 廖圣良*

(1.江西农业大学 林学院；
国家林业草原木本香料(华东)工程技术研究中心，江西 南昌 330045；

2.华侨大学 化工学院，福建 厦门 361021)

柠檬腈是一种重要的单体香料，具有新鲜柠檬的香气，适于配制花香型和果香型化妆品及皂用香精[1-2]，也可用于合成突厥酮[3]等高级香料。此外，研究表明柠檬腈具有抗菌[4]和驱避活性[5-6]。因此，柠檬腈在食品、日化、医药和农药等领域都具有较为广泛的应用[2,7]。目前，柠檬腈尚无天然来源报道，但可用柠檬醛[8]、异戊二烯[9]、长链脂肪族胺[10]、长链脂肪族醇[11]等原料通过人工合成获得。目前已报道的柠檬醛制备柠檬腈的方法主要有肟化法[12]和催化氨氧化法[10]等。肟化法为两步法合成柠檬腈，对环境污染严重，且合成产率相对较低；
催化氨氧化法为一步法直接合成柠檬腈的方法，产率相对较高，可分为气相催化氨氧化法和液相催化氨氧化法。郑海林等[13]报道了通过气相催化氨氧化法一步合成柠檬腈，该方法的缺点是需要在250 ℃的温度下进行反应，且反应过程较为繁琐。2013年Wang等[14]报道了液相催化氨氧化法合成柠檬腈，该方法相较气相催化氨合成法操作便捷、反应温和且绿色，但反应过程中需持续加入N2保护，且需要调控温度，操作较为复杂。本研究在前人研究的基础上，对柠檬腈的合成工艺进一步优化，在探讨了NH3·H2O用量、H2O2用量、CuCl用量、反应温度、反应时间、催化剂种类以及溶剂类型等单因素对反应的影响后，用正交试验优化反应条件，通过重复实验对正交试验优化的反应条件进行验证，并通过放大实验验证优化反应条件在不同反应规模下的稳定性，以期为柠檬腈的产业化提供理论支撑。

1.1 主要试剂

顺式+反式柠檬醛(总质量分数97%)，上海麦克林生化科技有限公司。氨水(质量分数25%～28%)、过氧化氢(质量分数30%)、乙酸乙酯、异丙醇(IPA)、无水氯化钠、无水硫酸钠、氯化亚铜(纯度97%)、无水氯化铜(纯度98%)、无水三氯化铁(纯度99%)、无水硫酸铜(纯度99%)、四水合氯化亚铁(纯度98%)，均为市售分析纯。

1.2 柠檬腈的制备通法

取35 mmol柠檬醛倒入三颈烧瓶中，再将一定量催化剂加入三颈烧瓶中，加入适当的溶剂溶解，并在磁力搅拌器上快速搅拌，待固体完全溶解后，将NH3·H2O缓慢滴入反应体系中，滴毕，将反应体系调控至合适温度，在该温度下将H2O2缓慢滴入反应体系(控制滴加时间为1～2 h)，使用GC-MS监测反应进度，当柠檬醛的含量不再发生变化时，反应结束。待反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取3次，得到上层有机相，有机相用饱和食盐水洗涤至中性，旋转蒸发仪除去溶剂，0.08 MPa下减压蒸馏，收集150～160 ℃馏分，无水硫酸钠干燥，得到目标产物柠檬腈，合成路线见图1。

图1 柠檬醛合成柠檬腈的反应机理Fig.1 Reaction mechanism for the synthesis of geranyl nitrile from citral

1.3 单因素试验

1.3.1反应体系的初步探索 控制反应变量，对催化剂的类型和用量以及溶剂的类型及用量等因素进行探索。

1.3.2反应温度的筛选 固定柠檬醛用量为35 mmol，n(柠檬醛) ∶n(NH3·H2O) ∶n(H2O2) ∶n(CuCl)=1 ∶2.5 ∶3 ∶0.045，溶剂异丙醇36 mL，反应时间为7 h，研究不同反应温度对柠檬醛转化率和柠檬腈产率的影响，以确定最佳的反应温度。

1.3.3反应时间的筛选 固定柠檬醛用量为35 mmol，n(柠檬醛) ∶n(NH3·H2O) ∶n(H2O2) ∶n(CuCl)=1 ∶2.5 ∶3 ∶0.045，溶剂异丙醇36 mL，以上面确定的最佳反应温度进行实验，研究不同反应时间对柠檬醛转化率和柠檬腈产率的影响，以确定最佳的反应时间。

1.3.4柠檬醛与氨水物质的量比的筛选 固定柠檬醛用量为35 mmol，n(柠檬醛) ∶n(H2O2) ∶n(CuCl)=1 ∶3 ∶0.045，溶剂异丙醇36 mL，以上面确定的最佳反应温度和反应时间进行实验，研究柠檬醛与NH3·H2O 物质的量比对柠檬醛转化率和柠檬腈产率的影响，以确定柠檬醛与NH3·H2O的最佳物质的量比。

1.3.5柠檬醛与氯化亚铜物质的量比的筛选 固定柠檬醛用量为35 mmol，n(柠檬醛) ∶n(H2O2) ∶n(NH3·H2O)=1 ∶3 ∶2.9，溶剂异丙醇36 mL，以上面确定的最佳反应温度和反应时间进行实验，探讨柠檬醛和CuCl的物质的量比对柠檬醛转化率和柠檬腈产率的影响，以确定柠檬醛与CuCl的最佳物质的量比。

1.3.6柠檬醛与过氧化氢物质的量比的筛选 固定柠檬醛用量为35 mmol，n(柠檬醛) ∶n(NH3·H2O) ∶n(CuCl)=1 ∶2.9 ∶0.045，溶剂异丙醇36 mL，以上面确定的最佳反应温度和反应时间进行实验，探讨柠檬醛与H2O2物质的量比对柠檬醛转化率和柠檬腈产率的影响，以确定柠檬醛与H2O2最佳物质的量比。

1.4 正交试验

根据单因素试验的结果，进一步选取柠檬醛与NH3·H2O物质的量比、柠檬醛与H2O2物质的量比和柠檬醛与CuCl物质的量比这3个对柠檬醛转化率和柠檬腈产率影响显著的因素，按L9(34)进行正交试验。

1.5 放大实验

基于单因素试验和正交试验得到的最佳工艺条件，对各物料的物质的量等比例扩大2倍、 3倍和5倍进行实验。

1.6 结构表征

1.6.1FT-IR分析 采用Thermo Scientific Nicolet 6700型傅里叶红外光谱仪对样品进行表征，测定波数范围为400～4 000 cm-1。

1.6.2GC-MS分析 采用6890B-5977A气相色谱-质谱联用仪，J&W HP-5ms超高清惰性气相色谱柱(30 m×0.25 mm×0.25 μm)。GC-MS升温程序为：初始温度100 ℃，保持2 min，以5 ℃/min的升温速率至150 ℃，保持10 min。MS分析条件为：EI离子源，m/z为20～250。

1.6.31H NHR分析 采用Aglient 6550qtof & Thermo Fisher-QE型核磁共振波谱仪，CDCl3为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标物，对样品进行测试。

1.7 结果计算

通过GC-MS峰面积归一法计算柠檬醛的转化率，柠檬腈的产率。柠檬醛的转化率(t,%)及柠檬腈的产率(y,%)按式(1)～式(2)计算:

t=(s1-s2)/x×100%

(1)

y=s3/x×100%

(2)

式中：t—柠檬醛的转化率,%；
x—柠檬醛的初始质量分数,%；
s1—反应开始时体系中柠檬醛的峰面积百分比；
s2—反应结束时体系中柠檬醛的峰面积百分比；
s3—反应结束时体系中柠檬腈的峰面积百分比；
y—柠檬腈的产率,%。

2.1 单因素试验结果分析

2.1.1反应体系 由表1可知，在柠檬腈的合成过程中，溶剂和催化剂的选择对反应体系有着较大的影响。当选用异丙醇作溶剂时，柠檬腈的产率为91.30%，高于乙醇和乙二醇作溶剂时的产率。可能的原因是异丙醇为溶剂时，还可作为脱水剂，加快亚胺的生成，从而提高柠檬腈的产率。且根据试验结果可知，每1 mmol柠檬醛使用1 mL的溶剂时，可以达到较好的反应效果。此外，由表1可知，铜盐比铁盐具有更好的催化活性。可能的原因是柠檬醛在与氨水反应时，需要与NH3分子发生缩合，形成亚胺。然而铁盐作催化剂时，其与氨水反应生成铵根离子，导致反应体系中游离NH3分子减少，不利于反应的进行，因此柠檬腈的产率较低。而使用CuCl、CuCl2等铜盐时，它们可以与氨水生成Cu离子为中心、NH3分子为配体的络合物，提高了NH3分子与醛基反应的活性，从而提高了柠檬腈的产率。综合考虑催化效率和成本，选择CuCl作为反应催化剂。因此，对于柠檬腈的反应体系，适宜选择异丙醇为溶剂，CuCl为催化剂。

表1 不同条件对反应转化率和产率的影响Table 1 Effects of different conditions on yield and reaction conversion

2.1.2反应温度 反应温度对柠檬醛转化率和柠檬腈产率有较大的影响。由表1可知，当反应温度从5 ℃ 升高到30 ℃时，柠檬醛的转化率和柠檬腈的产率呈先升高后降低的趋势，当反应温度在10～15 ℃时，柠檬醛的转化率和柠檬腈的产率最高。当温度大于20 ℃时，柠檬醛的转化率和柠檬腈的产率均下降到90%以下。由此可知，当反应温度过高时，不利于反应的进行，柠檬醛的转化率和柠檬腈的产率均随之降低。可能的原因是反应温度升高后，导致副反应发生的几率变大。因此，最适宜的反应温度为10～15 ℃。

2.1.3反应时间 由表1可知，不同的反应时间对柠檬醛的转化率有一定的影响，随着反应时间的延长，柠檬腈的产率逐渐提高，当反应时间分别为5、 6、 7、 8和9 h，此时反应达到平衡，柠檬腈的产率分别为90.81%、 90.82%、 90.85%、 90.56%、 90.12%，相差不大。当反应时间为7 h时，柠檬腈的产率最高，但与5 h相差不明显，说明随着反应时间的延长柠檬腈的产率并没有显著增加。综合考虑，选择5 h作为最佳的反应时间。

2.1.4柠檬醛与氨水物质的量比 在反应过程中NH3·H2O主要起到与柠檬醛生成亚胺的作用。由图2(a)可知，随着NH3·H2O用量的增加，越来越多的柠檬醛能够转化成亚胺，从而使柠檬腈的产率逐渐升高，并在1 ∶1.5～1 ∶1.7时有一个较大的提升，此时反应朝着有利的方向进行。当n(NH3·H2O)/n(柠檬醛)为2.9时，柠檬腈的产率达到最高。但随着NH3·H2O用量继续增加，柠檬腈的产率下降。可能是氨水用量增加，稀释了反应物的浓度，导致反应效率下降。因此，n(柠檬醛) ∶n(NH3·H2O)=1 ∶2.9为氨水的最佳用量。

a.NH3·H2O;b.CuCl;c.H2O2图2 柠檬醛与不同物料比对柠檬腈产率的影响Fig.2 Effects of different ratios of material to citral on geranyl nitrile yield

2.1.5柠檬醛与氯化亚铜物质的量比 由反应机理可知，氯化亚铜同时催化了氨化和氧化这两个反应进程。由图2(b)可知，当CuCl的用量较少时，由于催化活性中心数量较少，反应进程缓慢，柠檬腈的产率偏低。随着CuCl用量不断增加，柠檬腈的产率呈现持续上升的趋势。当n(CuCl)/n(柠檬醛)为0.045 时，柠檬腈的产率达到最高。随着CuCl的用量继续增加，催化效率进一步增加，同时H2O2氧化亚胺的速率不断加快，放出大量的热导致副反应发生，使柠檬腈的产率下降。此外，由于氨化反应速率大于氧化反应，导致反应中间体积累并发生副反应，也可能使柠檬腈的产率下降。综上考虑，n(柠檬醛) ∶n(CuCl)=1 ∶0.045为最佳比例。

2.1.6柠檬醛与过氧化氢物质的量比 由图2(c)可知，当H2O2的用量较少时，无法将亚胺完全氧化，此时柠檬腈的产率较低。随着H2O2用量的增加，亚胺被氧化的速率增大，柠檬腈的产率上升。当n(H2O2)/n(柠檬醛)为5时，反应速率达到最高，此时柠檬腈的产率达到最高的94.66%。当n(柠檬醛) ∶n(H2O2)超过1 ∶5时，由于氧化剂(H2O2)过量，导致副反应的发生，使得柠檬腈的产率下降。因此，n(柠檬醛) ∶n(H2O2)=1 ∶5为最佳配比。

2.2 正交试验结果分析

柠檬醛合成柠檬腈最优配比条件正交试验结果见表2。

表2 正交试验设计及结果分析Table 2 Orthogonal experiment design and results analysis

由表2可知，柠檬醛与CuCl物质的量比的极差(R)最大，表明在柠檬腈合成过程中，对反应影响最大的因素是柠檬醛与CuCl物质的量比，其次是柠檬醛与NH3·H2O物质的量比和柠檬醛与H2O2物质的量比。根据正交试验结果可以得出最优条件为n(柠檬醛) ∶n(NH3·H2O)=1 ∶2.7、n(柠檬醛) ∶n(H2O2)=1 ∶5.5、n(柠檬醛) ∶n(CuCl)=1 ∶0.045。

为验证正交试验获得的最优工艺，对最佳工艺进行了3次重复实验，转化率平均值为97.50%，产率平均值为94.59%。

2.3 放大实验结果

为对柠檬腈的中试化生产工艺提供理论数据，在柠檬腈小试工艺的基础上，进行了放大实验。分别在最优条件的基础上扩大2倍、 3倍和5倍，结果列于表3。由表3可知，柠檬醛的转化率均在95%及以上，柠檬腈的产率均在92%以上，证明该工艺对于工业化生产具有一定的参考价值。

表3 放大实验结果1)Table 3 The magnified experimental results

2.4 产物的表征

图3 产物的红外光谱Fig.3 FT-IR spectrum of the product

图4 产物的1H NMR图谱Fig.4 1H NMR spectrum of the product

3.1利用H2O2为氧化剂，CuCl为催化剂，异丙醇为溶剂，通过单因素和正交试验优化得到柠檬腈的最佳制备工艺：n(柠檬醛) ∶n(NH3·H2O) ∶n(H2O2) ∶n(CuCl)=1 ∶2.7 ∶5.5 ∶0.045，反应时间为5 h，反应温度为10～15 ℃。通过FT-IR、1H NMR和GC-MS表征，确认柠檬腈成功制备。在最佳工艺条件下制得目标产物柠檬腈，平均产率为94.59%，柠檬醛的平均转化率达97.50%。

3.2以最佳工艺条件进行放大实验，分别放大2、 3和5倍的结果为：柠檬醛的转化率分别为95.75%、 95.05%和95.00%，柠檬腈的产率分别为92.88%、 92.20%和92.15%。

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