陈益俊，隋志红，金旦妮

（台州仙琚药业有限公司，浙江 台州 317016）

依普利酮(1)，化学名称为9,11α-乙氧基-17-羟基-3-氧-17α-孕-4-烯-7α,21-二羧酸-γ-内甲酯，结构式为：

依普利酮于2002 年被批准上市，临床上主要用于高血压治疗。依普利酮具有半衰期长，不良反应少及耐受性好等特点。2003 年经FDA 批准，被进一步应用于治疗急性心肌梗死后充血性心力衰竭[1-3]。由于依普利酮在临床上具有广泛的应用，因此其制备方法得到了制药工作者的广泛关注[4-10]。目前工业上规模化制备依普利酮的常用方法以坎利酮(2)生物发酵物11α-羟基坎利酮(3)作为起始原料，经烯胺化、酸解、开环、磺酰化、消除和环氧化等6步反应得到依普利酮。该采用溶剂量的吡啶作为缚酸剂，三废量较大，且产品色泽深、纯度低。

因此研究对上述合成路线进行改进，以中间体羟酯物为原料，在三乙胺（Et3N）/4-二甲氨基吡啶（DMAP）催化下，经与对甲苯磺酰氯磺酰化得到磺化物；
随后再经醋酐/醋酸/醋酸钾体系消除得到脱磺产物，再经H2O2/三氯乙酰胺环氧化得到目标产物依普利酮。

1.1 试剂与仪器

原料羟酯物自产，其他所用的试剂均为市售的分析纯试剂。

Bruker 400 MHz 型核磁共振仪，CDCl3为溶剂，四甲基硅烷（TMS）为内标；
Thermo Finnigan质谱仪。

1.2 化合物的合成

1.2.1 羟酯物

先按常用方法以坎利酮(2)生物发酵物11α-羟基坎利酮(3)作为起始原料得到羟酯物(6)。反应式为：

1.2.2 磺化物

将羟酯物（6）（4.16 g，10 mmol）加入250 mL 烧瓶中，一并加入二甲氨基吡啶（0.24 g，2 mmol）及三乙胺（2.02 g，20 mmol），随后加入二氯甲烷（50 mL）搅拌溶解完全。回流温度下缓慢滴加对甲苯磺酰氯（2.86 g，15 mmol，事先溶于30 mL二氯甲烷中），控制滴加时间0.5 h左右。滴加完毕后，保温反应至原料转化完全（TLC 跟踪）。停止搅拌，反应液经水洗分层，有机层浓缩至干，并加入20 mL甲醇打浆，过滤、干燥后得到磺化产物5.6 g，收率98%。反应式为：

1.2.3 脱磺物

将磺化产物（9）（5.7 g,10 mmol）加入100 mL 烧瓶中，加入冰醋酸（20 mL）溶解，一并加入（1.5 mL 醋酸酐）及醋酸钠（3.5 g），升温至110 ℃反应2 h，TLC 跟踪磺化物转化完全。向反应液中加入水及二氯甲烷，分层，用二氯甲烷反萃取2次，然后将有机层合并，加入少量活性碳脱色0.5 h，过滤，滤液浓缩至干，加入甲醇、水混合溶剂打浆，过滤，烘干得到脱磺产物3.27 g，收率82%。反应式为：

1.2.4 依普利酮

将脱磺产物（3.98 g，10 mmol）加入100 mL烧瓶中，一并加入二氯甲烷（20 mL）及三氯乙酰胺（1.95 g，12 mmol）。室温下缓慢滴加20 mL 双氧水，滴加完毕后继续搅拌24 h，TLC跟踪原料转化完全。停止搅拌后，加入饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，分层，有机层浓缩，粗品经过丙酮结晶后得到产物依普利酮3.31 g，收率80%。反应式为：

产物结构表征。1H-NMR（CDCl3, 400 Hz），δ∶1.03（s, 3H），1.37～1.58（m, 5H），1.64～1.77（m,1H），1.81～2.10（m,5H），2.13～2.6（m,3H），2.39～2.68（m, 5H），2.69～2.78（m, 2H），2.82～2.94（m,1H），3.12（d, 1H,J= 5.2 Hz），3.66（s, 3H），5.91（s,1H)。13C-NMR（CDCl3,400 Hz），δ∶16.3，22.2，22.4，27.1，29.0，31.0，31.2，33.2，34.9，35.1，37.4，38.9，39.8，41.4，43.9，51.5，51.6，65.4，94.6，127.2，164.9，172.6，176.2，197.9。

2.1 磺化反应条件优化

羟酯物（6）的磺酰化反应一般需要采用吡啶作为溶剂，产生的三废量较大。尝试对工艺进行改进，以二甲氨基吡啶作为催化剂，三乙胺作为缚酸剂，首先考察催化剂及缚酸剂的用量对反应结果的影响，结果如表1所示。

表1 磺化反应催化剂及缚酸剂用量的影响Tab 1 Effect of catalyst and acid binding agent dosage on sulfonation reaction

由表1可知，催化剂用量的增加可以明显提高磺化反应的收率，当催化剂用量达到2 mmol 时，磺化物的收率可达到98%；
对缚酸剂用量考察结果表明，三乙胺为20 mmol时反应效果较好，当三乙胺的用量减少至10 mmol时，磺化产物收率降低至67%。

随后，进一步考察了溶剂及温度对反应的影响，结果如表2所示。

表2 磺化反应溶剂及温度的影响Tab 2 Effects of solvent and temperature on sulfonation reaction

由表2可知，甲苯、乙酸乙酯、丙酮和四氢呋喃等常用的有机溶剂的反应效果均不如二氯甲烷，因此二氯甲烷仍然为磺化反应的优选溶剂。回流温度下反应效果最好，收率可达98%。

2.2 环氧化反应条件优化

脱磺物(8)的环氧化反应通常采用廉价易得的双氧水作为环氧化试剂，三氯乙酰胺（C2H2Cl3NO）作为活化剂。对活化剂用量、反应温度及反应溶剂进行考察，以期能够得到较优的环氧化反应条件。首先考察了活化剂三氯乙酰胺的用量对反应收率的影响，结果见表3。

由表3 可知，当活化剂用量达到12 mmol 时，反应效果较好，收率可达80%。增加或减少活化剂用量均会降低目标产物收率。

表3 环氧化反应三氯乙酰胺用量的影响Tab 3 Effect of dosage of trichloroacetamide in epoxidation reaction

进一步考察了反应温度及溶剂对收率的影响，结果如表4所示。

表4 环氧化反应溶剂及温度的影响Tab 4 Effect of solvent and temperature on epoxidation reaction

由表4可知，丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃及二氯乙烷等常用有机溶剂反应效果均不如二氯甲烷。降低温度至0 ℃或升高反应温度至回流，目标产物的收率均有不同程度的降低。

以羟酯化物作为原料，经过磺酰化、消除及环氧化3步反应得到产物依普利酮（1）。磺化反应的优化条件为：以二氯甲烷作为反应溶剂，二甲氨基吡啶（2 mmol）作为催化剂，三乙胺（20 mmol）为缚酸剂，回流温度下反应，最高收率可达98%；
环氧化反应的优化条件为：以二氯甲烷作为反应溶剂，双氧水作为环氧化试剂，三氯乙酰胺（12 mmol）作为活化剂，室温下反应，最高收率可达80%。总收率达到64.3%。

通过改变工艺条件，以催化量的二甲氨基吡啶代替溶剂量吡啶，可以大幅度减少三废量，同时提升反应收率和产品质量。此外，该工艺的分离方法简单，每步中间体及最终产物只需简单打浆即可得到，易于实现工业化生产。

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