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Neuropilin-1与Furin:决定伪狂犬病毒毒力的关键宿主基因
2023-03-10 14:15:11 ℃猪伪狂犬病病毒(Pseudorabies virus,PRV)是危害养猪业的重要动物传染病之一。猪是伪狂犬病毒的天然宿主。近年来,越来越多的证据表明PRV 可实现跨种间传播感染人,对人类健康构成潜在的威胁,尤其是在2011 年以后猪伪狂犬病毒变异毒株的爆发。PRV 完成生命周期的复制不仅依赖于病毒自身编码的关键蛋白,也依赖于重要的宿主蛋白来完成。因此,寻找与PRV 编码蛋白相互作用的重要宿主蛋白对阐明PRV 的发病机制以及抗病毒治疗至关重要。PRV gB 是最保守的囊膜糖蛋白,与人单纯疱疹病毒1(HSV-1)的gB 蛋白有50%的氨基酸序列同源性。然而,与HSV-1 gB 相比,PRV gB 含有一个弗林蛋白酶(furin)裂解位点“RARR”,该位点可被细胞中普遍表达的furin 所切割,并产生C-end Rule(CendR)基序。Furin切割位点在很多病毒的感染中发挥重要的作用。比如新型冠状病毒(SARS-CoV-2),流感病毒中Furin 切割位点与病毒毒力高度相关,影响病毒的进入,组织嗜性,传播模式等诸多方面。多项研究表明Furin 切割位点切割之后产生的CendR基序可与神经细胞中高表达的Neuropilin-1(NRP1)蛋白相互作用。NRP1 也被认为是SARS-CoV-2 的受体之一。PRV 体内主要感染的靶细胞就是神经细胞,然而,NRP1 能否通过与gB 蛋白裂解产生的CendR 基序相互作用,进而参与PRV 的复制,以及PRV 的Furin 位点是否与该病毒的毒力相关等一些列问题尚不清楚。
近期发表于《Journal of virology》上的研究报道“Neuropilin-1 facilitates Pseudorabies virus replication and viral glycoprotein B promotes its degradation in a furin-dependent manner”发现,在RK13、HEK293T、Vero-E6 等细胞中瞬时转染NRP1 真核表达质粒促进了PRV 的复制。在神经细胞SK-N-SH 中采用RNAi干扰技术敲低NRP1 的内源表达降低了NRP1 的滴度,结果表明NRP1 可促进PRV 的复制。随后使用不表达内源Furin 的Lovo细胞证明NRP1 促进PRV 的复制不依赖于CendR 基序。为了进一步探究NRP1 参与PRV 复制的具体过程,研究人员探究了NRP1 对PRV 生命周期各个步骤的影响。首先在CHO 细胞中过表达NRP1 及PRV 已知受体Nectin-1,感染荧光素酶报告病毒6 h 后检测荧光素酶信号,结果发现Nectin-1 转染组,荧光素酶强度是对照组的23 倍,NRP1 转染组是对照组的2 倍。由此说明NRP1 促进了PRV 的进入。由于NRP1 定位在细胞表面,研究人员进一步探究了NRP1 对PRV 吸附过程的影响。通过在过表达NRP1 的CHO 和HEK293T 细胞中感染PRV 病毒以及在SK-N-SH 和SH-SY5Y 细胞中干扰NRP1 后感染病毒,4℃吸附2 h 后检测病毒拷贝,结果表明NRP1 促进PRV 的吸附。病毒囊膜蛋白诱导的细胞间融合(Cell-to-cell fusion)在PRV 感染过程中发挥重要作用,研究人员发现,NRP1 能够促进PRV 糖蛋白gB,gD,gH 和gL 介导的细胞融合。通过免疫共沉淀(Co-ⅠP)试验与双分子荧光互补试验(BiFC)证实了NRP1 与gB、gD 和gH 相互作用,与gL 没有相互作用。更为有趣的是,NRP1 可被gB 特异性通过溶酶体途径降解。最后,为了探究PRV gB中的Furin 切割位点是否影响PRV 毒力,研究人员构建了一系列突变病毒并进行小鼠感染实验,结果发现在小鼠体内,缺失furin 切割位点的PRV 病毒毒力明显减弱,表明furin 在PRV 致病性方面起到了重要作用。然而,其具体分子机制需要进一步探索。
总之,该研究详细解析了NRP1 促进PRV 复制的分子机制,为深入理解PRV 的致病机制以及开发新型抗病毒药物提供依据。
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