施晓婧 韩 雪 刘 卓 陈亚楠

苏州大学附属张家港医院肿瘤科，江苏省张家港市 215600

结直肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤，近年来，随着人们生活饮食结构的改变，该疾病发病率呈逐年上升趋势，且日趋于年轻化[1]。KRAS野生型转移性结直肠癌(mCRC)患者的预后较差，在临床中具有较高的死亡率[2]。5-氟尿嘧啶/左亚叶酸钙联合奥沙利铂(FOLFOX)是KRAS野生型mCRC患者的一线治疗方案，该治疗方案可在一定程度上改善患者的预后。然而，部分患者接受FOLFOX治疗后会出现治疗失败情况，此时必须为患者选择二线治疗方案，以尽可能控制患者病情进展。西妥昔单抗是一种重组人/鼠嵌合性单克隆抗体，在mCRC患者的治疗中有所应用[3]。本次特选取本院收治的92例FOLFOX治疗失败的KRAS野生型mCRC患者进行分组分析，旨在了解西妥昔单抗辅助治疗的效果，具体如下。

1.1 一般资料 选取2017年12月—2021年12月本院收治的92例FOLFOX治疗失败的KRAS野生型mCRC患者作为观察对象。患者及其家属对研究均表示知情同意，且获院伦理委员会批准。纳入标准：(1)符合《中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)》[4]中有关KRAS野生型mCRC诊断标准者；
(2)年龄在20～70岁范围内者；
(3)经FOLFOX治疗后疾病进展或毒副作用停药者；
(4)预计生存期>3个月者。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤者；
(2)近1个月内接受过化疗者；
(3)肝肾功能或血液指标异常者；
(4)伴随肝转移者；
(5)存在严重精神疾病或认知沟通障碍者；
(6)中途退出此次研究者。通过随机数字表法将患者分为对照组和观察组，各46例。对照组男24例，女22例；
年龄38～70岁，平均年龄(51.38±11.69)岁；
直肠癌25例、结肠癌21例；
临床分期：Ⅲ期31例、Ⅳ期15例。观察组男27例，女19例；
年龄40～69岁，平均年龄(50.83±11.25)岁；
直肠癌23例、结肠癌23例；
临床分期：Ⅲ期33例、Ⅳ期13例。两组一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 对照组采用伊立替康(商品名艾力，江苏恒瑞医药有限公司，国药准字H20040711)治疗，观察组采用西妥昔单抗(商品名爱必妥，德国默克里昂制药公司，批准文号S20171039)+伊立替康治疗，具体用药方法如下：(1)伊立替康：静脉注射，用药剂量为180mg/m2，若患者既往接受过盆腔或腹腔放射治疗，用药剂量调整为125～135mg/m2，给药时间需>1.5h，2周给药1次。(2)西妥昔单抗：第1天静脉给药，初始剂量为400mg/m2，给药时间需>2h。随后每周予以患者静脉剂量为250mg/m2，给药时间需>1h。观察组患者静脉输注西妥昔单抗结束1h后再使用伊立替康。

1.3 观察指标 (1)疗效判定标准：依据《实体瘤疗效评价标准及演变》[5]判定，完全缓解：病灶完全消失，维持时间>4周；
部分缓解：病灶缩小>50%，维持时间>4周；
疾病稳定：病灶缩小≤50%，维持时间<4周；
疾病进展：病灶增加>25%或出现新病灶。总缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%；
疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)/总例数×100%。(2)缓解持续时间指首次证实为完全缓解或部分缓解至客观进展或因任何原因死亡的时间；
中位无进展生存期指治疗开始至首次证实治疗失败[局部和(或)局部持续性复发或远处转移]或因任何原因死亡的时间；
中位总生存期指从治疗开始至死亡的时间。(3)在治疗期间，观察患者皮疹、甲沟炎、腹泻、呕吐、白细胞减少、中性粒细胞减少等不良反应发生情况。

2.1 两组疗效对比 经治疗，观察组的总缓解率、疾病控制率均高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组总缓解率、疾病控制率对比[n(%)]

2.2 两组缓解持续时间、中位无进展生存期、中位总生存期对比 观察组的缓解持续时间、中位无进展生存期、中位总生存期均长于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组缓解持续时间、中位无进展生存期、中位总生存期对比

2.3 两组不良反应发生率对比 观察组的皮疹、甲沟炎发生率高于对照组(P<0.05)，而两组其他不良反应发生率对比差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组不良反应发生率对比[n(%)]

结直肠癌(CRC)的发生与人们的生活方式、环境、饮食结构等密切相关，该病以便血、腹痛、里急后重等为主要症状[6]。由于CRC早期症状较为隐匿，部分患者确诊时已出现转移情况，即mCRC。KRAS野生型mCRC是常见的类型之一，该类型患者的预后较差，及时采取有效的治疗才能尽可能改善患者预后。从现阶段来看，临床治疗KRAS野生型mCRC以5-氟尿嘧啶、奥沙利铂等化疗药物为主，多选择FOLFOX方案。但FOLFOX治疗失败后，如何为患者选择最佳二线治疗方案是现阶段诸多医学者开展研究的重要方向。

西妥昔单抗作为临床治疗CRC的常用药物，谭琴等[7]将该药物应用于KRAS野生型mCRC患者中，结果发现，该药物能进一步增强抗肿瘤疗效，降低肿瘤标志物水平，且耐受性较好。鉴于西妥昔单抗已有一定的研究基础，本次研究将其应用至FOLFOX治疗失败的KRAS野生型mCRC患者中，以探索此类患者的最佳二线治疗方案。本文结果显示，观察组的总缓解率、疾病控制率均高于对照组，且缓解持续时间、中位无进展生存期、中位总生存期均长于对照组(P<0.05)。提示西妥昔单抗联合伊立替康治疗能有效提高FOLFOX治疗失败的KRAS野生型mCRC患者的临床疗效，并延长缓解时间和生存周期。西妥昔单抗作为重组人/鼠嵌合性单克隆抗体，对人表皮生长因子受体具有靶向作用，能竞争性抑制配基结合及相关下游信号传导，使肿瘤细胞生长受到阻滞，并诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成，达到控制疾病的目的。同时，西妥昔单抗通过阻断DNA修复、逆转肿瘤细胞耐药来增强化疗药物的抗肿瘤作用，使伊立替康的治疗效果提升，进一步提高疾病缓解率和控制率。

在KRAS野生型mCRC患者的治疗过程中，患者的耐受性与治疗成功密切相关。观察西妥昔单抗辅助伊立替康治疗是否会增加不良反应发生率、降低患者耐受性对该治疗方案的推广应用具有重要意义。据本文结果表明，观察组的皮疹、甲沟炎发生率高于对照组(P<0.05)，而两组其他不良反应发生率对比差异无统计学意义(P>0.05)，不良反应发生后经相应处理症状缓解、消失。这一结果与石远凯等[8]的研究结果相似，该研究认为接受西妥昔单抗治疗的患者出现皮疹(66.9% VS 5.5%，P<0.001)和甲沟炎(9.8% VS 0.0%，P<0.001)的风险增加。钟丽萍等[9]研究中的多因素分析发现，皮疹是西妥昔单抗治疗KRAS野生型mCRC患者无进展生存期的独立危险因素。可见，西妥昔单抗虽能提升治疗效果，但治疗期间皮疹、甲沟炎的发生风险相对升高。然而，患者出现不良反应时经过相应处理其相应症状缓解、消失，说明西妥昔单抗具有一定的应用前景。因此，针对皮疹、甲沟炎的发生风险高这一劣势，临床用药时需加强患者不良反应观察，以及时预防不良反应发生。

综上所述，在FOLFOX治疗失败的KRAS野生型mCRC患者的二线治疗中采用西妥昔单抗辅助伊立替康治疗，能有效提高总缓解率和疾病控制率，并延长缓解时间和生存时间，但西妥昔单抗会增加皮疹、甲沟炎发生率。此次研究样本量过少导致研究数据存在一定偶然性，后续还需加大样本量予以验证，以探索此类患者的最佳二线治疗方案。

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