陈丽 郑玉玲

(1.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000；
2.河南中医药大学，河南 郑州 450000)

卵巢癌为女性发病率最高的三大恶性肿瘤之一，其病死率居首位[1]。依据我国2014年肿瘤年报，卵巢癌发病率为7.69/10万，病死率为3.41/10万，预估每年新发卵巢恶性肿瘤患者约5.2万，死亡人数2.25万[1]。虽然可以通过阴超和肿瘤标志物进行联合筛查，但目前尚未找到有效发现早期卵巢癌的方法，临床确诊时多为晚期。传统的西医放化疗及近年来兴起的靶向治疗及免疫治疗具有较好的治疗效果，但价格昂贵及治疗频率较高，降低了患者及家属的生活质量。因此，寻找有效安全经济的门诊治疗方法不仅可以缓解患者经济负担，减少住院天数，降低患者及家属心理压力，对卵巢癌患者及家属具有积极的经济社会价值。名老中医经验是中医学的精华，是中医理论与实践相结合的瑰宝。系统总结名老中医临床经验是学习中医、实践中医的方法。

郑玉玲教授是全国首届岐黄学者，从事中医药防治恶性肿瘤的研究近40年，中医治疗卵巢癌疗效明显。依据对郑玉玲教授门诊治疗46例卵巢癌患者医案中方药运用情况的汇总，通过采用数理统计方法，对符合纳入标准的方剂、中药及其用药规律进行频数分析、聚类分析、关联规则及复杂网络分析，总结卵巢癌的中医治疗规律，为临床治疗提供数据依据。

1.1一般资料 收集郑玉玲教授在2016年10月—2020年12月于河南中医药大学第一附属医院接诊病例，符合入选条件患者46例，67个处方。

1.2诊断标准 卵巢癌的病理类型标准：2019年中国临床肿瘤学会制定的卵巢癌诊疗指南[1]。

1.3纳入标准 ①经病理学诊断明确者；
②年龄不限；
③医案基本信息完整，如姓名、年龄等；
④完整记录病理类型、临床症状及用药情况等；
⑤就诊至少两次及两次以上患者。

1.4排除标准 ①转移至卵巢部的恶性肿瘤；
②样本资料不完善者；
③双源发肿瘤者；
④患者复诊辨证治疗、方药与初诊不变时，不重复纳入。

1.5剔除标准 不契合纳入标准而被录入的医案。

1.6中药名称规范和录入规范 对中药的名称、性味、归经、功效分类进行规范。药物名称、分类、性味、归经等均参照2015年版《中国药典》[2]和《中药学》[3]进行统一，两者不一致时以《中国药典》为准。

1.6.1同药物多个名称的 对于同一药物有多个名称的，统一规范药名，如“延胡索”“元胡”统一为“延胡索”。

1.6.2以药材产地命名的 以药材产地命名的，均采用学名，“广木香”为“木香”，“酒大黄”为“大黄”。

1.6.3有炮制方法命名的 有炮制方法命名的药物统计采用规范命名，如“炒酸枣仁”为“酸枣仁”，“炒薏苡仁”为“薏苡仁”。

1.7术语规范化 根据患者就诊信息将其临床症状按照《中华中医药学会标准肿瘤中医诊疗指南》《中药新药临床研究指导原则》标准规范化。如“下肢无力、全身无力”统一为“乏力”，“小腹胀痛”统一为“腹痛”，“胃胀、上腹胀、小肚子胀、下腹胀”统一为“腹胀”，“饮食减少、食少”统一为“纳差”，“不想吃饭、不欲进食、厌食”统一为“食欲不佳”。

1.8统计学方法 采用Excel表格建立数据库，将符合条件的医案进行分条录入，应用IBM SPSS Statistics 25.0进行频数、聚类分析，SPSS Modeler18.0进行关联规则分析，运用Gephi0.9.2软件进行复杂网络分析[4]。

2.1年龄 入选46例患者，年龄最小14岁，最大72岁，年龄中位数：48.5岁。

2.2方剂频次 46例卵巢癌医案中共涉及方剂30首，频数最高的为五积散，出现频率为17.91%。见表1。

表1 频率最高的5位方剂频数表

2.3高频方剂主症标准化 运用方剂频次最多的为五积散，共出现12次，检索并筛选应用该方的所有患者，根据主要症状建立五积散症状分布表。见表2。

表2 五积散症状分布表

2.4单味中药频次 在收集的67个处方中将中药全部录入，涉及中药140味，累积次数803次，频数前五的药物依次为茯苓、当归、甘草、白术、川芎；
在67个处方中使用频数≥13次的中药有18味，前五位中药分别是茯苓(42次，30%)、当归(37次，26.43%)、甘草(32次，22.86%)、川芎(31次，22.14%)、白术(30次，21.43%)。使用频数≥13次的药物从高到低排序。见表3。

表3 中药频数频率统计表格

2.5药物功效分类使用情况 收集的67个处方中，对频数≥13次的药物按功效分类，统计其类别在6例患者处方中出现的频数，并计算构成比。频数最高的前5类中药分别为补益药(234次，22.85%)、活血化瘀药(67次，6.54%)、解表药(59次，5.76%)、利水渗湿药(52次，5.08%)、化痰药(33次，3.22%)。频数≥14次的药物功效分类由高到低排序。见表4。

表4 高频药物功效分类情况(频数≥13)

2.6药物性味统计情况 参照《中药学》和2020年版《中国药典》分类标准，对高频药物(使用频数≥13次)进行药性药味统计分析。如果一味中药有多个药性药味，则全部统计。

在18味频次≥13的中药中，累积出现四气18次，分别为温(10次，58.82%)、平(6次，29.41%)、寒(2次，11.76%)，具体结果见图1。累计出现五味31次，其中甘味(10次，32.26%)、辛味(9次，29.03%)、苦味(8次，25.80%)，具体结果见图2。

图1 四气频数图

图2 五味统计频数图

2.7药物归经使用情况 参照《中药学》和2020年版《中国药典》分类标准，对高频药物(使用频数≥13) 进行归经统计分析，如果一味中药有多个归经，则全部统计。在18味高频中药中，累计出现45次归经，结果为：脾经(11次，24.44%)、肺经(8次，17.78%)、肝经(8次，17.78%)、心经(6次，13.33%)、胃经(5次，11.11%)、肾经(2次，4.4%)居多，结果见图3。

图3 归经频数图

2.8高频药物关联规则分析[5-6]运用SPSS Modeler 18.0软件对高频药物 (频数≥13)进行关联规则分析；
采用Apriori建模。设置支持度为30%，置信度为90%，调整最大前项数，得到核心药对组合如下表，药物组合的提升度都大于1，说明这些药物组合在统计学上均有意义[7]。设置最大前项数1，支持度为30%，置信度为90%，可以得出有较强关联关系的药对组合，共得药对关联规则21条,结果见表6。高频药物的关联规则网络图见图4。

表6 常用药对关联规则

图4 高频药物的关联规则网络图

2.9高频中药聚类分析[8-9]对高频中药(频数≥13次)进行聚类分析，并绘制树状图，结果见图5。根据图5所示，在标度20高频中药进行聚类分析，结果得出5个聚类方。第一类：当归、川芎、白芍；
第二类：甘草、桔梗、陈皮、生姜、厚朴；
第三类：桂枝、桃仁、柴胡；
第四类：党参、熟地、茯苓、白术、黄芪；
第五类：土茯苓、莪术。

图5 聚类分析树状图

2.10高频药物复杂网络分析 使用 Gephi0.9.2软件对高频中药组合进行复杂网络分析，导入数据，在概览中运行“统计-模块化”，模块化：0.177；
选择布局“Yifan Hu”，“自适应冷却”；
重新调整权重，in.rescaled weight 为 20.0，Max.rescaled weight为 60.0，勾选“弯曲”，得到高频药物组合复杂网络图，如图6。

图6 高频药物组合复杂网络图

3.1针对不同的病机，用药以平为期 在各代中医书籍中，未检索到有关卵巢癌名称的记载，但依据卵巢癌的临床表现，可将其归类于“石瘕”“肠覃”“癥瘕”等范畴。《灵枢·水胀》云：“肠覃者，寒气客于肠外，与卫气相搏……久者离岁，按之则坚，推之则移……此其候也。”《内经》中这段记载指出该病的病位在肠外，形如地菌，因寒邪内侵，卫气相搏，气机凝滞，血行瘀滞，日久成实，时间超过1年，腹部可触及肿大包块，按诊质地坚硬，活动度可，这是此病的特征。这段古文记载了卵巢癌因正气虚弱、寒邪入侵、气滞痰凝血瘀而成，临床表现为腹内结块，逐渐增大。

通过对门诊治疗卵巢癌常用方剂频数的分析，五积散的应用频数位于第一位。郑玉玲教授认为卵巢癌病机属于本虚标实之证。其本为脾肾二脏亏虚，标为痰湿、气滞、瘀血、水停、寒积等。五积散方中内含运脾化湿之平胃散；
行气燥湿之二陈汤，配合桔梗、枳壳一升一降，调理中州，畅通气机之枢纽；
治疗太阳表证之麻黄桂枝各半汤加白芷；
中焦阳气不足，痰饮停聚之苓桂术甘汤；
小半夏加茯苓汤利水化饮；
四物汤去重镇滋腻之熟地黄，补血行血，补而不腻。配合使用干姜、肉桂，温运中阳，祛寒止痛。此方具有“温中解表，散寒化湿，健脾燥湿、利水化饮”之功，能散“寒、气、血、痰、食”五积，贴合卵巢癌病机，故五积散的使用频率方剂应用之冠。五积散为治疗痰湿瘀蕴结而致腹中包块而设。郑玉玲教授常用其治疗卵巢癌获得较好的疗效。在67个处方中应用12次，频率为17.91%。聚类分析药物中第一类：当归、川芎、白芍；
第二类：甘草、桔梗、陈皮、生姜、厚朴；
第三类：桂枝、桃仁、柴胡；
第四类：党参、熟地、茯苓、白术、黄芪等药物均为五积散化裁。饶健等[10]通过检索汇总了五积散治疗经验，发现五积散在内外妇儿专业均得到了广泛应用，对妇科疾病的治疗应用广泛。

方剂应用第二位的桃核承气汤在治疗卵巢癌中均和五积散联合应用，无桃核承气汤单独使用的情况。桃核承气汤内涵调胃承气汤，加桂枝、桃仁而成，治疗瘀热互结，气血凝滞不通之下焦蓄血证，临床表现为少腹疼痛、胀满。桃核承气汤方中芒硝咸寒、大黄苦寒，咸能软坚散结，苦能泻下，故能能泻热破瘀。大黄虽有去瘀生新之功，但活血化瘀力不足，故加桃仁以化瘀行血。桂枝辛温通阳化气。温通阳气可散阴寒，梳理气机则能活血，血行顺畅方能软坚结散。炙甘草补中缓急，调和诸药。卵巢癌的发病本因寒凝气滞血瘀而成，但《内经》有云：“痞坚之下，必有伏火”，指出局部肿块坚硬之地，一定会因气机升降失常而出现伏火。痞坚，可以引申为有痰凝、瘀血停留的地方。这些有形的邪气一定会阻滞气机导致气机瘀滞而化火。卵巢癌并非两三日得之，病程较长，必有伏火伏于局部，故应用桃核承气汤泻热逐瘀，活血散结。聚类分析第三类药物：桃仁、桂枝、柴胡含有此意。

桃核承气汤均与五积散联合应用，反映出郑玉玲教授认为下焦瘀热互结仅仅是卵巢癌邪实的一面，且其不是矛盾的主要方面，治疗卵巢癌不能仅仅化瘀泻热，还要顾及卫气、痰湿、气滞等因素。

郑玉玲教授在临床较少使用破血逐瘀之品，盖因本病得之不在两三日之间，邪气缓慢消耗正气，贸用攻伐太过之品，恐进一步伤其正气，治疗中主张“徐徐图之”“缓缓图之，久久为功”。故应用桃核承气汤时较少使用苦寒之芒硝，有时用量也不大，中病即止。同时，针对湿邪、瘀血停留，郑玉玲教授应用此方时多加土茯苓以加强利水渗湿的作用；
《本草纲目》载土茯苓“健脾胃、祛风湿……治恶疮痈肿”。加用莪术以活血行气止痛。“莪术味辛性烈，专攻气中之血，主破积消坚，去积聚痞块”,这两味药常常配合使用，以增强软坚散结之功。因此在高频药物统计中土茯苓的频率为2.11%。在聚类分析中，莪术和土茯苓为一类。

当归芍药散的应用频数位于高频方剂的第二位。当归芍药散具有养血益脾，健脾渗湿，活血利水之功。《灵枢·水胀》“石瘕者，生于胞中，寒气客于子门……恶血当泻不泻，衃以留止……”指出该病的发病位置在子宫，因寒气从阴道而入，宫颈受寒后闭塞不通，气机运行不畅，恶血无法排出，留滞子宫，凝结成块，发为本病。中医学子宫一般代指女性的生殖系统。这里明确指出卵巢癌病因为寒，病机为气滞、瘀血。郑玉玲教授认为卵巢癌邪实一面多属水饮停留，瘀血留滞。当归芍药散中，当归、川芎具有活血功效；
茯苓、泽泻、白术、白芍有利水作用。方中当归、川芎、白术，茯苓均为甘温平之剂，白芍、泽泻甘寒。在高频药物四气统计中温性最多，温有助于行水；
五味频数统计中甘味位居第一，甘能补；
均体现出卵巢癌的发生以寒为根、以水停为病机。《金匮要略》云：“血不利则为水。”因此在治疗妇科疾病时利水则为活血，活血即利水。故茯苓、泽泻、白术、白芍可通过利水而活血；
当归芍药散中的这些药物性味或偏温、或偏甘，温能行水，甘能补虚；
该方整体以“温药、阳药”为主，有利于行水化瘀。《素问·调经论》言：“血气者，喜温而恶寒，寒则泣不能流，温则消而去之。”指出血和气，均喜欢温暖而厌恶寒冷，因遇寒后气机受阻，血行不畅，而遇温后气机通畅，血运得复。刘敏等[11]通过实验研究发现当归芍药散具有调节免疫，调节雌激素水平，抑制细胞增殖的作用,雌激素水平与卵巢癌的发生关系密切。通过实验研究表明当归芍药通过多靶点达到抑制细胞增殖的目的。

桂枝茯苓丸的应用频数在高频方剂也位于第二位。桂枝茯苓丸方中桃仁为君药，其善破瘀散结，祛瘀力强；
丹皮，《本经》载其“癥坚瘀血留舍肠胃”；
桂枝温阳化气，温经通脉，茯苓补气健脾，燥湿利水，桂枝与茯苓相配伍，可温阳气，健脾胃；
桂枝与白芍相配伍，共调血脉和营卫。故桂枝茯苓丸活血消癥之力较缓和。徐彬认为[12]：“桂枝茯苓丸，桂枝温阳，芍药敛阴，茯苓健脾益气、丹皮活血行血，四药合用，调寒温，扶正气，桃仁破恶血消癥癖而不伤及正气，虽消癥方甚多，一举两得，莫有若此方之巧也。”故在高频方剂使用中桂枝茯苓丸应用位居第二，且桂枝茯苓丸多位单独应用加减，间或加用活血利水之当归芍药散。在聚类分析中第三类药物：桃仁、桂枝、柴胡中体现此意。曹毅君[13]运用当归芍药散临床治疗痛经、月经不调、慢性盆腔炎等辨证属于“湿”“瘀”证型的多种妇科疾病，疗效确切。

方剂频数位于第2及第5位的方剂为桃核承气汤及桂枝茯苓丸，这两个方剂总属活血化瘀类，与卵巢癌瘀血致病病机相挈合。区别在于桃核承气汤为治疗瘀热互结证于血分之证，桂枝茯苓丸治疗瘀血结聚于下焦之证。《内经》云：“痞坚之下，必有伏火。”若下焦瘀血郁久化热而有热象，则选用五积散联合桃核承气汤，若热象不甚明显，以瘀血症状突出者则应用桂枝茯苓丸。现代多位医家[14-16]选用桃核承气汤加减治疗妇科疾病，见“面色晦暗、下腹胀痛”者，取其“袪瘀通经，理气止痛”之功效。

郑玉玲教授认为卵巢癌的病机邪实涉及湿邪、瘀血、水停，非单一邪气致病，当上述病机导致的症状不甚明显，无单一邪实表现突出者选用五积散；
临床辨证为瘀血积聚，水饮停滞时选用当归芍药散加减；
当病理产物以瘀血为主时选用桂枝茯苓丸加减；
辨证属瘀血停滞伴有瘀血郁而化热时选用桃核承气汤。无论选用哪一个方剂，郑玉玲教授在治疗中均较少使用苦寒之剂。卵巢癌位于下焦，下焦多湿；
卵巢癌为有形之邪，有形之物责之于痰、瘀；
在高频药物四气统计中，温性频数最高，结合卵巢癌从“寒”得之，考虑卵巢癌的病理产物“瘀血”的产生由“寒”而生。故无论哪种病因导致的发病，均需要温里，痰饮者当以温药化之，血得热则行，得寒则凝。故临床选方和选药时均选用温性活血药物与温性利水化痰药物。

3.2以“散寒”“活血利水”为基本治法 高频药物雷达图显示，温性药物频数位于第一：温(10次，58.82%)，平(6次，29.41%)、寒(2次，11.76%)；
说明郑玉玲教授在门诊治疗卵巢癌时选用药物以“温”性为首选，盖因郑玉玲教授认为卵巢癌的发生从寒而得。寒主收引，寒性凝滞，寒邪引起脾运化失常，导致津液运行不畅、血液运行不畅，水停血瘀。脾主运化水湿，故高频中药统计脾经位居第一(11次，24.44%)。在高频药物关联规则分析中，置信区间设置为90%时共得到21组对药：茯苓、当归；
茯苓、甘草；
当归、川芎；
茯苓、川芎；
茯苓，白术；
当归、白芍；
茯苓，白芍；
当归、桂枝；
茯苓、桂枝；
当归、陈皮；
茯苓、土茯苓……从对药中发现，其或为健脾补血药对，或为活血补血药对，或为健脾祛湿药对，或为温经祛湿药对，体现了郑玉玲教授用药紧围绕脾经、肝经、肺经入手，离不开“水”“瘀”。说明卵巢癌发生的病理环节或为“水湿内停”，或为“痰饮聚集”，或为“瘀血停留”，三者在疾病过程中很难截然分开。故体现在用药上应用温阳利水、化痰散结，活血化瘀类药物应用较多。高频药物功效统计中除补益药外，活血化瘀药居第二位：活血化瘀药(67次，6.54%，利水药位于第四位：利水渗湿药(52次，5.08%)。这些均是治疗原则的具体体现。

3.3治病求本，注重后天充养先天 卵巢主宰女性生殖功能，“肾主生殖”，中医将其作用归属于肾的功能。“邪之所凑，其气必虚”，故卵巢癌的发病以肾气不足为先。肾为先天之本，脾为后天之本，先天之本的充养依赖于后天之本的资助，故卵巢癌的扶正之法以健脾益肾为根本治法。

临床以正虚为主，邪实不甚者明显的患者辨证常以脾肾亏虚，气血阴阳不足为特征，故常用薯蓣丸滋阴补血、理中健胃。薯蓣丸内含理中丸、八珍汤、炙甘草汤、当归芍药散等方剂，具有气血阴阳双补，扶正祛邪等功效，张仲景专为“虚劳”所设。其组方机理符合卵巢癌脾肾亏虚，气血不足之病机。在67张处方中使用频数为6，频率8.96%。在聚类分析第四类药物中：熟地、党参、茯苓、白术、黄芪均出自薯蓣丸。在药物功效分类统计中，补益药物的应用排在第一位，符合卵巢癌“邪之所凑，其气必虚”的发病机制。高频药物归经统计结果显示，脾经频数位于第一，反映出郑玉玲教授治疗卵巢癌以“健脾”为治疗重心的思想。阳国彬等[17]、夏克春等[18]应用薯蓣丸治疗癌性疲乏，结果患者生活质量均明显提高。当临床辨证以正气亏虚为主，邪气不盛者多运用此方。或者卵巢癌化疗后伤及脾肾，表虚不足亦选用此方。

卵巢癌病机本虚的一面，本于脾肾二脏虚弱。肾为先天之本，脾为后天之本。脾肾二脏与先后天功能密切相关。故临床治疗时选择入脾肾二脏药物居多。高频药物归经结果显示脾经第一，取其“以后天养先天”之内涵。聚类分析第四类党参与熟地一组亦体现了脾肾双补之意。在46例纳入的病例中，共使用薯蓣丸的频率为8.96%。在使用的803味中药中，补益药居于首位，共涉及药物为：当归、甘草、白术、白芍、党参、熟地、黄芪。这几味药物为八珍汤、十全大补汤的主要组成，使用频数为161次。在聚类分析第四类：党参、熟地、茯苓、白术、黄芪，其组成也是薯蓣丸的主要成分。体现卵巢癌正虚不足，除了气血阴阳不足这些内虚之外，尚有表虚、卫外功能的下降的表现，因此选用薯蓣丸益气养血，固表散邪，表里同治。在高频中药中也选用了黄芪、桂枝、防风、桔梗等归属肺经的药物，用意也体现了卵巢癌患者多伴有肺气不足、卫外不固之证。

3.4高频方剂疗效分析 方剂频数分析得出最常用的方剂为五积散，频数为12次，根据方剂症状分布表得出：应用五积散辨证要点为乏力、腹痛、腹胀、纳差、食欲差、自汗、恶风。卵巢癌患者不但脾肾亏虚，卫表亦有不足，还有邪气停滞表现。不但有恶风、自汗等卫气不足之象，还有乏力、纳差等脾虚之证，还常伴腹胀、腹痛等气滞血瘀的表现。卵巢癌病程较长，常表现为虚实夹杂，表里俱虚之证。五积散具有益卫固表、燥湿运脾、补血活血、温补脾肾、以消其阴寒的作用。属消补兼施之剂，其组方特点具有补中寓通之意，对卫表不固、脾虚气滞症状改善尤为明显，但祛瘀止痛之功不足，临证多合用桃核承气汤，增强本方化瘀止痛之功。

3.5高频药物组合复杂网络分析 高频药对组合通过Gephi分析得到2个中药模块群，第1类群：茯苓、当归、桔梗、川芎、甘草、白芍、生姜、土茯苓、白术、党参、厚朴；
第2类群：当归、茯苓、川芎、桔梗、桂枝、白芍、熟地、陈皮。这两个类群分别以“茯苓”“当归”为核心构成了药对模块群，体现卵巢癌的治疗以“利水”“补血”为原则，在妇科疾病发病过程中血水为病因的一体两面，“血不利则为水”，津血同源。故利水具有活血的作用，活血又有利水之功效。活血化瘀法为本病治疗原则之一。因此以“茯苓”“当归”为核心的模块群还含有补血活血的作用。同时，气行则津行，气行则血行。高频药物中还含有理气之厚朴、川芎、陈皮；
祛湿之白术、土茯苓，温阳之桂枝，温阳助行气，温阳以化湿。高频对药既有祛邪的一面又有扶正的体现，如补血之白芍、熟地，白芍入肝经以生血，熟地入肾经以益精，精血互化。同时二者还有交叉，茯苓与当归也常作为药对在卵巢癌的治疗中使用，反应出卵巢癌的治疗常扶正祛邪同时兼顾。Gephi分析显示桂枝、白芍、川芎、熟地均分别与“当归”和“熟地”各自组成药对，体现了卵巢癌的治疗温阳、化瘀，利水，活血，补血相互配伍使用的用药特点。

郑玉玲教授认为卵巢癌的病位在脾肾，发病涉及肝、肺、胃等脏腑。寒凝、水饮、瘀血、痰浊等病理因素在卵巢癌的发病中起着重要作用，治疗上，重视脾肾的调治；
针对邪实，多采用温阳利水、活血化瘀、祛湿化痰之法。与当代医家[19-20]治疗卵巢癌思路既有相同之处又有自己的认识。本研究在总结郑玉玲教授治疗卵巢癌医案资料的基础上，对治疗卵巢癌的方药进行分析并总结用药规律，以期为临床治疗卵巢癌的理论提供数据支持。

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