贾晓炜，孙晶

（解放军总医院第八医学中心干部诊疗科，北京 100091）

连续性血糖监测（continuous glucose monitoring,CGM）是通过埋植于皮下组织的微电极，记录组织间液葡萄糖氧化反应产生的电信号，间接反映测量血糖的新型微创血糖监测技术。因其可提供连续、全面的全天血糖信息，了解患者血糖随饮食、药物、运动的变化规律，量化分析血糖变异性，发现易被传统监测方法忽略的高血糖和低血糖等优点，近年来在各种类型糖尿病管理方面获得迅速推广应用，也越来越多应用于新生儿低血糖、围手术期和危重症患者血糖管理、健康保健指导等非糖尿病领域[1-3]。本文复习近年文献，就其技术进展和应用作一综述。

血糖检测技术是糖尿病管理的核心环节，经过百余年的不断发展，目前形成了检查目标涵盖静脉血、毛细血管、组织间液，检查时间窗覆盖即刻点测、几天、几周至几月平均血糖值的系列方法。目前常用的血糖监测技术可分为毛细血管血糖监测、糖化血红蛋白（HbA1c）、糖化白蛋白（GA）和CGM。其中使用血糖仪进行的指血毛细血管血糖监测（BGM）或自我血糖监测（SMBG）技术准确性好，简单经济，技术成熟，能反映即时血糖水平，仍是目前糖尿病患者日常管理的最重要的血糖监测手段[2]。但每天需要进行4～8 次指尖血检查，患者不容易耐受，依从性较差。且由于采血的频率限制，很有可能遗漏两次测量之间的低血糖或高血糖事件，更难以判断餐后高血糖、夜间低血糖、黎明现象、Somogyi 现象等复杂糖尿病临床征象。而这些不客观、不全面的血糖监测数据很有可能导致临床治疗决策不当，导致胰岛素或降糖药的不当使用，恶化血糖控制状况。

HbA1c能够较好反映既往2～3个月的平均血糖水平，是目前国际上糖尿病诊断的金标准之一，也是血糖控制的长期评估指标。但HbA1c 无法反映血糖波动情况，不能及时反映血糖水平的快速变化，不能以此为依据来及时调整治疗方案。CGM 技术的出现，弥补了SMBG 和HbA1c 的局限性，三者完美结合互补，形成了“点”（SMBG 点测）、“线”（CGM 动态连续性监测）、“面”（HbA1c长期评估）结合的血糖监测体系。

CGM 不需要反复针刺手指，可反映血糖随饮食、药物、运动的变化规律，量化分析血糖变异性，已经成为传统血糖监测方法的重要补充，被各种血糖监测指南推荐[4-6]。在国内外专家共识中，低血糖、血糖变异性及TIR已经成为CGM 监测对血糖管理的“三大核心指标”，在糖尿病药物治疗、饮食管理评估中发挥重要作用[4-6】。

2.1 CGM设备构成和类型

CGM 系统包含传感器、发射器、接收器三大组成部分，其中传感器是决定测量结果准确性的核心部件。从显示方式上CGM 可分为实时式、回顾式和扫描式[4-5]。回顾式不能实时查看测量值，结果由专业医护人员分析。实时式测量值可以实时显示，具有危急值预警功能。扫描式需要通过扫描传感器后才能获得即时数据，不提供报警功能。从预期用途监管上，可分为辅助与非辅助器械，区别为前者只作为辅助诊断使用，不能替代传统的血糖监测数据用于临床诊疗决策，后者则可。

2.2 CGM准确性评估

国内外指南和共识均推荐平均绝对相对误差（mean absolute relative difference,MARD）为CGM 系统准确性评估指标[5-7]。MARD 是所有CGM 值和匹配参考值（一般为指尖血或静脉血血糖）之间的绝对误差的平均值，值越小表示CGM 读数越接近参考值，误差越小。目前，国际上对于其准确性界值并无共识，多数认为<15%可上市，在10%～15%能够满足临床要求[5]。此外，clarke 误差格栅一致性分析也是通常用来评价血糖预测准确度指标，A 区代表与参考值相差±20%；
或数据处于低血糖范围（<70 mg/dL）时，其参考值也在低血糖范围内时。A 区为良好，B 区可接受，结果分别以数据在A、B区的概率是多少来表示。

2.3 CGM相关衍生指标

HbA1c 一直以来是评价血糖控制的金标准，但HbA1c 水平一致或接近的患者，其血糖波动特征可能存在显著差异，并与糖尿病患者的心血管并发症甚至死亡等多种不良结局密切相关。随着CGM 技术的广泛应用，一些新的评估血糖指标应运而生，并在临床应用中发挥着重要的作用，这些指标包括葡萄糖目标范围内时间（TIR）、低血糖时间（TBR）、高血糖时间（TAR）、葡萄糖管理指标（GMI）等[4-7]。前三者分别为血糖在达标目标范围内、低血糖、高血糖范围的时间，而GMI则为HbA1c近似值，是反映血糖长期控制的指标。CGM 相关的三大衍生指标TIR、TBR、TAR 可体现患者整体血糖控制状况和高血糖、低血糖风险水平，近年已被列为未来家庭血糖监测的“黄金标准”备受关注。近年，以TIR 作为临床终点的糖尿病管理文献数量激增，表明TIR 已经成为糖尿病管理中的新兴评价指标，逐渐被广泛认可和接受[8-9]。有证据表明，TIR和糖尿病长期风险存在密切联系，TIR 和HbA1c 之间存在线性关系，TIR 能更好地反映相同HbA1c 时低血糖的发生状况和血糖变异程度[9]。有作者回顾性分析3 262例2型糖尿病患者连续3 d的CGM 数据，调整年龄、性别、BMI、血压、血脂和糖化血红蛋白后，TIR 与所有阶段的糖尿病视网膜病变严重程度负相关。美国糖尿病控制及并发症研究（DCCT）是一项里程碑式的研究，其结果显示了严格控制血糖对控制1型糖尿病和减少其并发症的重要性。Beck等分析DCCT研究数据发现，结果发现TIR越短，糖尿病患者微量白蛋白尿、视网膜病变发生率越高，这些证据为CGM 衍生指标TIR作为可接受的临床试验终点提供了强有力的支持[9]。

2.4 血糖变异性指标（glucose variability,GV）

GV 最典型表现为交替发生餐后高血糖和夜间低血糖（短期GV），以及不同天同一时间发生的血糖波动（长期GV）[9-10]。有证据表明，短期和长期GV 都会对患者带来有害影响，GV 的危害高于单纯性高血糖，和糖尿病并发症高度相关，是中风、心肌梗死等危及生命的心脑血管事件重要诱因。血糖变异系数百分比（%CV）是评估GV 的首选指标，其他指标包括血糖水平标准差（SDBG）、平均血糖波动幅度（MAGE）、血糖变异系数（CVBG）、日间血糖平均绝对差（MODD）、低于/高于目标范围时间（TBR）/TAR），等。CGM 是GV监测和管理的首选方法，因为它能够多维度评估GV水平，包括振幅、频率和波动持续时间。

GV 已被视为心血管结局恶化的独立危险因素和预测因子，利用CGM 精准监测GV，逐渐成为心血管疾病风险预测的重要工具。Tang X 等[10]分析2型糖尿病10年心血管疾病风险和血糖变异性参数之间关系发现，随着心血管风险增高，血糖变异性参数MAGE、CVBG 也随之增加。其中，MAGE 是10年心血管疾病较好的预测因子。

2.5 CGM代表产品应用介绍

自1999年美敦力首个CGM 产品MiniMed 经FDA 获批上市以来，GCM 头部厂家德康（Dexcom）、雅培（Abbott）和Senseonics产品也陆续上市，四大巨头几乎垄断了全球市场[11-13]。其产品各具特色，其中以雅培FreeStyle Libre 产品最成熟，全球销量最大，应用最广泛，也是唯一在国内上市的产品。以此为例，简介如下[12-13]：

Freestyle Libre 2 2016年推出，使用周期14 d，34 mm直径的纤薄柔性传感器贴于手臂上。其微针直径<0.4 mm，植入皮下仅5 mm。采用工厂校准，佩戴1 h后每15 分钟可获得一血糖数据，通过扫描的传感器可获得即时数据，适用于18 岁以上成人。传感器防水设计，可以洗澡和游泳。2020年发布LIBRELINK App后，智能手机安装程序后可通过NFC 功能直接扫描获取数据，并将其连续性血糖数值，饮食、运动、药物治疗标注，低血糖事件、血糖达标率、预估HbA1c 等信息在APP上以图表形式呈现，可提高1周、30 d、90 d连续性血糖数据，并可通过微信好友分享。与指尖血血糖仪相比，准确性评估MARD为9.7%，clarke误差格栅一致性分析86%的数值都在A 区，99%的数值在A 区和B区。缺点是未配置蓝牙发射器，至少每8小时需及时扫描1次数据，否则数据缺失；
无高、低血糖值实时报警也是其不足。Freestyle Libre 3 已经在美国上市，精准度进一步提高，MARD 为7.9%，无需扫描，可每分钟直接通过蓝牙向智能手机提供连续、实时的葡萄糖读数。

近期，国产CGM 产品研发也取得突破性进展。2021年8月，我国学者纪立农等发表前瞻性、多中心临床试验研究[14]，对国产CGM 设备AiDEX CGM 系统和和雅培公司Abbott Libre 进行CG-EGA 准确性分析。结果发现AiDEX CGM 系统总平均绝对相对差（MARD）为9.08%；
CGM AiDEX CGM 系统和Abbott Libre 两个系统的整体准确读数分别为98.69%和98.96%，错误读数百分比分别为0.35%和0.26%。与静脉血糖参考值相比，95.8%的传感器读数均在误差范围内（±20 mg/dL 或±20%），表明国产CGM 系统从准确性、误差、报警性能到患者体验都达到全球领先CGM系统同等水准。

目前，CGM 已经广泛应用于1型糖尿病（T1DM）、2 型糖尿病（T2DM）、妊娠糖尿病（GDM）患者的血糖控制和生活方式管理；
在新生儿、ICU、CCU 危重症症患者血糖管理，减重、运动指导和饮食营养优化等领域应用也成为热点。随着技术的进步和产品的成熟，其应用适应症正在不断拓展之中。

3.1 CGM在T1DM和T2DM患者中的应用

糖尿病包括T1DM、T2DM 和GDM。T1DM 对胰岛素依赖，其血糖波动较大，容易发生低血糖和高血糖事件。患者需要每日多次注射或持续皮下胰岛素输注，其胰岛素剂量需要根据饮食、运动等状况及时精确调控，是CGM 应用强适应症。《2022年ADA 指南》建议在保证安全使用设备情况下，应使用实时CGM（证据等级B）或间歇性扫描式CGM 进行糖尿病管理（证据等级E），建议CGM 设备应尽可能每天连续性使用，以期最大获益[4-6]。

CGM 在T1DM 患者的应用获益已经被大量临床试验证实[15-18]，在血糖控制达标、减少低血糖和高血糖事件，提高生活质量方面有明显获益。2017年，JAMA发表1篇评估CGM 和传统血糖监测对接受每日多次胰岛素注射治疗的T1DM 影响。试验包含161 名成人T1DM 患者，其HbA1c 为7.5%以上，为开放标签的交叉随机临床试验。结果在CGM 使用期间的平均HbA1c 为7.92%，常规血糖监测治疗期间HbA1c 为8.35%。包括心理社会和各种血糖测量的19个次要终点中，CGM 组明显好于常规监测组，低血糖发生比例显著降低[15]。

对于T2DM 正在进行胰岛素治疗患者，GCM 推荐同T1DM[16-17]。对于非胰岛素治疗的患者，GCM 监测在降低HbA1c 方面并未获得显著受益。指南推荐，T2DM 在治疗方案调整中，如改变饮食、体力活动和/或药物治疗（尤其是可引起低血糖的药物）时，建议使用CGM 血糖监测，避免血糖大幅度波动，减少发生高血糖和低血糖事件风险，并获得较好的TIR。2021年Martens T 等[17]在血糖控制不佳的T2DM 患者中应用CGM 和常规血糖监测（BGM）病例对照性临床试验结果。入组的175 名T2DM 患者每天注射1～2 次长效或中效基础胰岛素，不使用餐时胰岛素，使用或不使用非胰岛素降糖药物。结果CGM 组8 个月时HbA1c 水平显着降低，其平均HbA1c 水平从基线时的9.1% 降至8.0%，而BGM 组则从9.0% 降至8.4%，CGM 组TIR 优于BGM组（59%vs43%）。

对于糖尿病爱好运动者，在剧烈运动时也容易发生低血糖，CGM 血糖监测对于及时补充热量、保证运动中能量供给、防止低血糖有重要的指导价值[18]。孕期约有7%的人群发生高血糖，其中10%是糖尿病合并妊娠，另外90%为妊娠期糖尿病。孕妇高血糖增加子痫前期、早产、剖宫产率、巨大儿、肩难产、新生儿低血糖、高胆红素血症、胎儿先天性畸形及新生儿重入住症监护室的风险。有证据表明，CGM 在妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠患者管理中，有较好的准确性和安全性[19]。无论是强化生活方式管理还是使用胰岛素控制血糖，使用CGM 可获得平均血糖、HbA1c 水平下降，减少低血糖发生率，增加TIR，降低巨大儿分娩及其他新生儿不良结局的风险。Murphy 等[20]将71 名糖尿病女性（46名T1DM，25名T2DM）随机分配于CGM 组和标准护理组。CGM 组在第8～32孕周每4～6周间歇性使用CGM。结果使用CGM 组妊娠晚期（32～36 周）的血糖控制较好，平均HbA1c 值更低（5.8%vs6 .4%），巨大儿发生率降低。

3.2 CGM在非糖尿病领域患者中的应用

3.2.1 CGM 在ICU 危重症患者或围手术期的应用ICU 危重症患者或围手术期患者共同特点是患者处于应急状态，其高血糖和血糖波动极为常见，容易诱发酮症酸中毒、酮症昏迷等严重并发症，应用CGM指导下的胰岛素强化治疗，将患者血糖控制于4.4～6.1 mmoL/L 范围，可以有效防止并发症的发生，提高患者生存率，改善预后[21]。但也有研究发现严格的血糖控制并未重现这一结果，反而出现死亡率增加，分析原因可能是其间发生了低血糖事件影响预后[22]。哥本哈根大学发表一项麻醉和重症监护科的应用CGM 围手术期监测的前瞻性临床队列研究[22]，对接受大手术的成年糖尿病患者和非糖尿病患者进行围术期血糖监测，重点关注血糖<3.9 mmol/L 的低血糖持续时间。结果发现：70 例患者中，有43%的病例发生≥15 min 持续低血糖事件，而在1 型糖尿病患者中发生率高达70%。与CGM 相比，每日4 次的常规指尖血糖监测可能遗漏了33%的高血糖和90%的低血糖事件。结果表明CGM 的指导下精准的个性化的血糖控制，可解决严格控制血糖和预防低血糖这一在血糖点测无法调和的矛盾，降低医源性低血糖的风险和术后不良事件。

3.2.2 CGM 在新生儿低血糖症应用 新生儿低血糖症诊断标准为血糖<2.2 mmoL/L，多发生于出生后1～2 d，常发生于早产儿、足月小样儿、糖尿病母亲的婴儿，在新生儿缺氧窒息、硬肿症、感染败血症中多见。严重的低血糖持续或反复发作可导致永久性中枢神经损害，GCM 应用有利于及时发现、早期处理低血糖，明显改善患儿预后[23-24]。

3.2.3 CGM 在运动领域和健康保健领域应用 CGM最早应用于1 型糖尿病运动爱好者避免低血糖，优化饮食计划，随后发现应用于健康的长跑运动员可以合理规划赛程中饮食和能量摄入。近年，CGM 指导下的生物反馈减肥、优化锻炼方案和养成健康生活方式在欧美国家保健领域成为时尚，旨在利用CGM提供实时的血糖读数，引导用户的食物选择，从而远离高糖、低饱腹食物，并鼓励通过加强运动来调节血糖[25-26]。2021年雅培公司在欧洲推出的葡萄糖运动生物传感器（libre sense glucose sport biosensor），据称可以优化运动员在训练和比赛期间饮食营养方案，在赛程恰当时间点补充合适的食物品种，以帮助避免低葡萄糖造成的疲劳，并知道何时在训练和比赛中进行补充，以保持巅峰表现。

目前CGM 技术的应用方兴未艾，2020年美国T1DM 患者CGM 的渗透率为25.8%，而中国仅为6.9%，阻碍其应用主要的障碍是价格昂贵。随着国产替代品不断突破技术壁垒，CGM 产品价格可能大幅度下降，可能在一般患者中获得推广普及。未来，CGM技术及其数字化平台和人工智能技术结合，可能将个人、家庭、社区和医院链接起来，形成以患者为中心的疾病共管诊疗模式，未来必将在糖尿病防控和血糖达标中发挥更重要的作用[1]。

在糖尿病药物治疗方面，仿生学中人造胰腺系统[27]可能是未来发展方向。在胰岛素依赖的糖尿病，CGM 系统智能地与胰岛素泵结合，形成血糖监测-血糖动态调节的闭环，保持机体血糖在任何时间都能保持在正常范围内，实现糖尿病在功能学意义的“治愈”。

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