陈子，吴迪，李琴，程清，葛林阳,5，徐双兰，殷稚飞

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种可防可治的慢性疾病，以持续性呼吸道症状和气流受限为主要特征[1]。吸烟是COPD的最主要危险因素，可使气道上皮的纤毛破坏、黏液分泌增多、气道阻力增加[2]。戒烟可缓解患者呼吸困难症状及疲劳感、改善肺功能、提高生活质量等[3]。烟草依赖是一种慢性成瘾性脑病，尼古丁可损伤包括前额叶皮质区、杏仁核和海马等脑区的多巴胺“奖赏系统”，使大脑皮质兴奋性降低、行为执行能力下降和神经递质传导紊乱，导致很多COPD患者(即使是重度)仍存在吸烟行为[4]。临床治疗可采用心理干预联合药物治疗，但戒烟成功率不到10%；
同时，药物治疗可能产生过敏、眩晕、头痛、胃肠道不适等副作用[5]。故需要为伴烟草依赖的COPD患者寻求更科学有效的治疗策略。

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是一种非侵入性脑调控技术，作用于左前额叶背外侧皮层区(the dorsolateral part of the prefrontal cortex, DLPFC)的高频rTMS可诱导释放多巴胺，此“类成瘾物质”可降低吸烟渴求[6]。另外，在吸烟线索诱发下吸烟渴求加强，此时给予“类成瘾物质”干扰“奖赏系统”，使线索信号和大脑反馈“不匹配”，可达到戒断效果[7]。此前，我们已证实吸烟线索诱发下使用高频rTMS可改善香烟依赖、睡眠障碍等症状[8]；
且吸烟线索与尼古丁依赖有相关性[9]。在此基础上，本研究旨在探讨高频rTMS对伴烟草依赖的稳定期中重度COPD患者的影响。

1.1 一般资料 选取2019年6月～2021年12月在南京医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科门诊、康复医学中心门诊和江苏省人民医院分院南京栖霞区医院康复科门诊就诊的右利手伴烟草依赖的稳定期中重度COPD患者60例。纳入标准：符合稳定期中重度COPD诊断标准[1]，近4周无呼吸道感染及急性发作；
年龄40～75岁，男性；
尼古丁依赖测试(fagerstrom test for nicotine dependence, FTND)得分≥5分[10]；
近期未接受过烟草戒断治疗。排除标准：进展性脑卒中、恶性进行性高血压患者；
精神认知障碍不能配合治疗者；
有严重颈椎管狭窄者；
有癫痫病史、一级亲属中有特发性癫痫病史及使用致痫药物者；
心、肺、肾等重要脏器功能减退或衰竭者；
安装有起搏器、颅内植入金属或有颅骨缺损者；
肿瘤晚期或重症疾病终末期患者。脱落标准：出现rTMS不良反应不能自行缓解者；
治疗期间需接受特殊治疗，包括大剂量抗菌抗病毒药物治疗、外科手术等的患者。本研究经过南京医科大学第一附属医院伦理委员会的审核批准(批号2019-SR-063)。所有受试者同意并签署知情同意书。采用随机数字表法分为观察组和对照组各30例，其中观察组脱落4例，最终完成治疗26例，对照组脱落3例，最终完成治疗27例。纳入患者均为男性，一般资料包括年龄、COPD分级、呼吸困难指数(modified British medical esearch council, mMRC)分级、烟龄、吸烟指数、呼吸频率、身体质量指数(body mass index, BMI)、静脉氧分压(peripheral capillary oxygen saturation, SpO2)和静息运动阈值(resting motor threshold, RMT)等指标的比较差异无统计学意义，具有较好的可比性。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 方法 2组患者均给予常规药物治疗、生活方式干预及戒烟宣教，包括建议患者保持正常的日常活动、避免过度卧床休息和制动、参加适度的体力活动(如家务劳动)、坚持健康饮食、每天保证充足睡眠。2组患者在接受rTMS(真刺激/假刺激)的同时进行吸烟线索诱发：选取吸烟相关图片录入电脑，如正在点燃的香烟、烟灰缸、熄灭的烟头、烟盒、抽烟的人等，各50张图片随机视频循环播放，让患者连续观看10min[8]。所有患者均在右利手拇短展肌测量静息运动阈值(rest motor threshold，RMT)[11]。观察组患者给予rTMS治疗，取左侧DLPFC区为刺激靶点，刺激频率为10Hz，强度为90% RMT，刺激时间5s、间歇时间10s，共10min，2000次脉冲；
同时给予对照组高频rTMS假刺激，在患者头颅顶点(脑电图CZ点)将刺激线圈旋转90°，避免磁场作用到额叶皮质，其他刺激参数同观察组。2组患者先每天治疗1次、每周5次、持续2周；
然后每周治疗1次、持续3周[12]。磁刺激器采用YRD CCY-I型经颅磁刺激仪，频率为0～100Hz，最大磁场强度为3T，刺激线圈采用YRD系列惰性液态冷却8字型线圈。患者治疗均采取预约制，保证每次治疗时间点尽量一致(前后不超过30min)，并嘱其在每次治疗前至少2h不吸烟。

1.3 评定标准 所有患者均在治疗前、治疗5周后，进行香烟渴求度视觉模拟评分(visual analogue scale, VAS)、匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)、6min步行试验(6-min walking test, 6MWT)、生命质量评价量表((the MOS item short from health survey, SF-36)评估及尿液可替宁(urine cotinine, UC)浓度测定。①VAS评分：患者根据主观吸烟渴求度选择分值，0分表示一点也不想吸烟，20分表示不太想吸烟，50分表示有点想吸烟，80分表示很想吸烟，100分表示非常想吸烟。分值用0～100分表示，分值越高表示吸烟渴求度越高[13]。②UC浓度测定：UC是尼古丁活性代谢产物，其浓度与摄入香烟量正相关，可作为衡量戒烟效果的客观指标。收集患者清晨清洁中段尿20～25 ml于无菌封闭试管，2500 r/min，离心20 min，取上清液行酶联免疫吸附实验，按试剂盒使用说明书进行[14]。③PSQI评分：由19个自评条目和5个他评条目组成，包括主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、睡眠药物和日间功能障碍等7个维度。每项为0～3分，总分为0～21分。得分越高表明睡眠质量越差，PSQI总分>7分表示存在睡眠障碍[15]。④6WMT：测量徒步6min可达到的距离(6-min walking distance, 6MWD)，数值越大代表运动耐力越好[16]。⑤SF-36评分(中文版)：量表共有8个维度评价生命质量，分属于生理健康和心理健康两大类，即：生理功能(physical functioning, PF)、生理职能(role physical, RP)、躯体疼痛(bodily pain, BP)、一般健康(general health, GH)、精力(vitality, VT)、社会功能(social functioning, SF)、情感职能(role emotional, RE)、精神健康(mental health, MH)。其中文版适用于中国人群生活质量的评价，已被证实具有较好的信效度[17]。

2.1 2组患者的香烟渴求度比较 治疗前，2组患者的香烟渴求度VAS评分无显著统计学差异；
治疗5周后，观察组VAS评分低于对照组，且较治疗前显著下降(均P<0.001)。对照组治疗前后比较差异无统计学意义。见表2。

表2 2组患者治疗前后VAS评分比较 分，

2.2 2组患者的尿液可替宁浓度比较 治疗前，2组患者的UC无显著统计学差异。对照组治疗前后无明显改善。治疗后，观察组较治疗前及对照组显著下降(P<0.01)。见表3。

表3 2组患者治疗前后UC浓度比较

2.3 2组患者的睡眠质量比较 治疗前，2组患者的PSQI评分无显著统计学差异。对照组治疗前后无明显改善。治疗后，观察组较治疗前及对照组显著下降(P<0.01)。见表4。

表4 2组患者治疗前后PSQI评分比较 分，

2.4 2组患者的运动耐力比较 治疗前，2组患者6MWD无显著性差异。对照组治疗前后无明显改善。治疗后，观察组较治疗前明显提高(P<0.01)。见表5。

表5 2组患者治疗前后6MWD干预前后比较

2.5 2组患者的生活质量比较 治疗前，2组患者SF-36各项评分均无显著性差异。对照组治疗前后无明显改善。观察组在治疗后RE、VT、MH和GH等项评分均较治疗前及对照组明显提高(P<0.01)。见表6。

表6 2组患者治疗前后SF-36各项评分比较 分，

吸烟是引起COPD的“元凶”，也是导致COPD急性加重和肺恶性肿瘤的重要因素[18]。香烟依赖是一种慢性复发性脑病，会引起脑区解剖功能的改变，使患者烟瘾难戒；
甚或引发全身炎症、氧化应激反应和低氧血症等，导致脑神经功能受损，行为执行力下降，进一步干扰戒烟效果[19]。其机制包括：①香烟烟雾中的尼古丁通过环氧化酶途径破坏血脑屏障，定向引起中脑腹侧被盖区多巴胺系统破坏，导致海马、前额叶皮层和杏仁核等脑区神经网络连接紊乱[20]；
②香烟烟雾可加重COPD患者的肺通气障碍和低氧血症，而大脑对缺氧的高敏感性进一步引起脑灌注降低、细胞代谢减慢及神经元凋亡、脑源性神经营养因子水平下降[21]；
③香烟烟雾可诱导全身慢性炎症反应，包括IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子水平的增加，加速脑神经退行性改变[22]。因此，该类患者常在药物、康复治疗方面的依从性及戒烟、自我管理方面的能力均存在严重缺失[23]。

戒烟是防治有香烟依赖的COPD最有效且最经济的手段。但有部分患者戒烟失败，造成肺功能进一步恶化，甚至引发认知情感功能下降，门诊就诊率和住院率明显增加[24]。本研究结果显示，吸烟线索诱发下予以高频rTMS治疗可明显降低伴烟草依赖的稳定期中重度COPD患者的吸烟渴求度VAS评分，降低UC浓度浓度，可能缘于高频rTMS与线索诱发结合可扰乱成瘾记忆相关的大脑回路，包括左DLPFC区、内侧眶额叶皮层和伏隔核等，从而使左DLPFC区的皮层兴奋性增高，左DLPFC和尾状核连接被激活[25]。这种特定脑区皮层兴奋性的改变破坏了线索诱发的香烟渴求记忆的重新整合，影响成瘾记忆唤醒—再巩固[26]，从而提高了香烟戒断效果、减少了烟草摄入量。该效应符合大脑神经元突触可塑性的神经生理机制。

本研究还发现，观察组SF-36量表的情感、精力、精神健康和一般健康评分等指标均较治疗前明显改善，6MWD较治疗前明显增加，提示左DLPFC区的高频rTMS治疗有助于缓解患者的心理压力并改善运动耐力和生活质量。一方面，高频rTMS对额叶、颞叶、边缘系统及基底核局部血流有调节作用，可以预防或改善焦虑、抑郁情绪，引导患者产生正性情感并遏制成瘾的戒断反应[27]；
另一方面，减少吸烟量可降低香烟烟雾的气道损害，降低氧化应激水平，延缓气道炎症和肺气肿的发生发展[28]；
同时，近期研究提出，戒烟2周可提高肌肉抗疲劳性、降低全身炎症反应、促进血管生成、改善组织缺氧[29]。

既往研究表明，药物成瘾患者在戒断过程中，可产生焦虑、抑郁等负面情绪，严重影响睡眠质量[30]。而睡眠障碍导致患者警觉性和持续注意力的损害，以及执行功能和决策能力下降[31]。因此，睡眠作为在代谢调节、情绪调节、表现、记忆巩固、大脑学习过程中起核心作用的生物功能，是衡量戒烟反应的重要指标[32]。有研究报道，戒烟者睡眠障碍的比例高达42%[33]。本研究中，观察组在戒烟治疗后PSQI评分明显改善。这说明高频rTMS治疗不仅不会破坏患者的睡眠质量，还有正性调节作用。睡眠障碍与区域脑血流、葡萄糖代谢和功能性脑网络的异常变化有关，神经激活减少主要发生在额叶[34]。针对左侧DLPFC靶点给予高频rTMS以可能通过激活神经活动、促进5-羟色胺和γ-氨基丁酸的释放而改善睡眠质量[35]。

本研究中，观察组SF-36量表的生理机能、社会功能和躯体疼痛等指标的变化无统计学意义，这可能是由于COPD患者因长期缺乏身体活动、全身炎症和氧化应激、皮质醇使用、营养不良和衰老等因素，导致肌肉骨骼出现退行性改变，甚至产生肌少症和骨质疏松症，诱发肌骨疼痛和社会参与功能下降，而本研究的观察周期有限。未来的临床研究可能需要更系统、长期的干预措施。

综上所述，本研究证实了高频rTMS对吸烟线索诱发下的伴烟草依赖的稳定期中重度COPD患者的香烟渴求度、香烟摄入量、运动耐力和生活质量均有明显改善。我们还将进行长期随访，关注患者复吸率，并融入更多科学的评估指标。

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