梁剑青 吴赞开 麦建池

广东省肇庆市高要区人民医院检验科 526100

肺炎克雷伯菌是引起肺炎、尿路感染和菌血症的主要医院病原体[1]。在过去的几十年中，广谱头孢菌素的广泛使用已导致产生广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肺炎克雷伯菌菌株在世界各地的医院中流行[2]。ESBLs水解β-内酰胺类抗生素，例如青霉素和大多数头孢菌素，从而赋予了对这些药物的耐药性[3]。因此，产ESBL的肺炎克雷伯菌通常对至少一种广谱头孢菌素具有抗药性。与不产生ESBL的菌株引起的感染相比，有效治疗的延迟导致更糟的结果，包括住院时间的延长、住院费用的增加和死亡率的提高。因此，研究肺炎克雷伯菌耐药与抗菌药物使用的相关性具有重要意义。本文回顾性分析2017—2021年我院肺炎克雷伯菌使用情况以及耐药率分布，现报道如下。

1.1 抗菌药物数据来源 肇庆市高要区人民医院每年度的抗生素利用率数据(规定的抗生素总数)从医保系统数据库中获得。数据库中的抗生素根据世界卫生组织(WHO)的解剖治疗化学(ATC)分类进行编码[4]。由于不同种类的抗生素具有相似的抗细菌作用机制，因此该分类法广泛用于衡量细菌分离株耐药性的发生率与不同抗生素的暴露之间的关系。因此，包括了医院所有BLBLIs(ATC代码：J01CR)，所有第三代头孢菌素(J01DD)和所有氟喹诺酮类药物(J01MA)的全身性抗生素处方。

1.2 抗菌素耐药性数据 从医院现有数据库中提取微生物培养数据，并将其汇总以生成年度的抗生素耐药性估计值。标本从门诊和住院部门收集。根据临床实验室标准协会(CLSI)的标准，使用自动化系统(Vitek；
bioMerieux)或磁盘扩散测试进行鉴定和药敏试验。哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶和左氧氟沙星用于药敏试验，分别代表BLBLI、第三代头孢菌素和氟喹诺酮。耐药数据中不包括重复的分离株和中等敏感性。获得了肺炎克雷伯菌分离株的哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶和左氧氟沙星的年度耐药率。耐药率的计算方法是将耐药菌株的数量除以每个年度的测试数量。

1.3 统计学方法 使用回归分析来确定研究期间年度抗生素处方和抗菌素耐药性的趋势。P<0.05且R2>0.3时被认为具有统计学意义。此外，为确定每季度抗生素处方数与每季度抗生素敏感性分离率之间的时间关系，进行互相关函数检验。互相关函数测试广泛用于识别一个时间序列(抗生素处方)的时滞以及另一个时间序列(抗生素耐药性)的可能预测因素。Box-Jenkins方法用于将时间序列数据拟合到季节自回归移动平均模型。使用增强的Dickey-Fuller检验对平稳进行了评估，以确定是否需要通过差分来排除虚假的相关性。残差的Akaike信息标准检验和portmanteau检验用于确定最佳模型拟合。每个时间序列模型的残差用于评估抗生素处方与肺炎克雷伯菌耐药率之间的时间关系。所有统计分析均使用R版本3.2.4进行。

2.1 2017—2021年我院平均抗生素处方年度数 在研究期间，所有BLBLIs的抗生素处方年平均数量为69 100(27 371～84 128)；
所有第三代头孢菌素为53 300(22 789～70 514)；
所有氟喹诺酮类药物为28 536(12 324～35 368)，见表1。在研究期间，处方率没有显著趋势。

表1 2017—2021年我院年平均抗生素处方数

2.2 2017—2021年我院肺炎克雷伯菌的年度抗菌素耐药性 从2017～2021年，该分析的每年肺炎克雷伯菌分离数为524、609、585、665和754。肺炎克雷伯菌对哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶和左氧氟沙星的平均耐药率为41%(22%～49%)、34%(14%～44%)和30%(23%～44%)，见表2。头孢他啶和左氧氟沙星的耐药率呈稳定趋势。但是，对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率从2017年的34%(22%～46%)显著提高到2021年的46%(43%～49%)(P<0.01)。

表2 2017—2021年我院肺炎克雷伯菌的年度抗菌素耐药性

2.3 2017—2021年每年度抗生素处方与耐药性肺炎克雷伯菌每年度隔离率之间的互相关系数 2017—2021年数据分析发现，所有BLBLI的消耗量与对哌拉西林/他唑巴坦(β=0.66,P<0.01)、头孢他啶(β=0.54,P=0.02)和左氧氟沙星(β=-0.60,P=0.01)存有2/4的滞后；
另外，所有第三代头孢菌素的消耗与肺炎克雷伯菌对头孢他啶的耐药率显著相关(β=0.64,P<0.01)，滞后2/4，左氧氟沙星(β=0.50,P=0.03)滞后1/4。所有氟喹诺酮类药物的消耗与头孢他啶耐药率相关(β=0.14,P<0.01)，滞后2/4。见表3。

表3 2017—2021年每年度抗生素处方与耐药性肺炎克雷伯菌每年度隔离率之间的互相关系数

产生ESBL的肺炎克雷伯菌菌株的出现和碳青霉烯耐药性的增加，降低了由这些生物体引起的感染的治疗选择[5]。有人建议使用BLBLI(例如哌拉西林/他唑巴坦)作为碳青霉烯类药物的替代品，并且在对抗产生ESBL的肺炎克雷伯菌感染中的碳青霉烯类药物的疗效可能相当[6]。然而，尽管将其用作碳青霉烯替代品的证据存在争议，但其使用却在增加。为了改善围绕碳青霉烯可能被BLBLI替代的政策，使用年度性分析来检查BLBLI的使用与抗菌素耐药性之间的关系非常重要。

在肺炎克雷伯菌中，所有BLBLI利用率与哌拉西林/他唑巴坦耐药性之间存在最大的正向时间关联。但是，使用第三代头孢菌素和氟喹诺酮并没有发现显著相关性。据推测，这是由于抗生素使用对耐药菌株的选择压力所致[7-9]。这一发现与先前的研究结果一致，后者确定了肠杆菌科中哌拉西林/他唑巴坦的使用与随后的哌拉西林/他唑巴坦的耐药性之间存在显著相关性[10]。

本文还发现，肺炎克雷伯菌对头孢他啶的耐药性与所有BLBLI、所有第三代头孢菌素和所有氟喹诺酮类药物的处方在时间上相关。既往报道表明耐头孢他啶的克雷伯菌属存在[11]，与本文发现一致。关于氟喹诺酮的使用与头孢他啶对肺炎克雷伯菌的耐药性之间的正相关性，可以通过产生ESBL的菌株之间的可转移质粒(qnr基因)来解释，从而导致喹诺酮耐药[12]。因此，这些相关性可能是由于ESBLs赋予对多种抗生素抗药性的能力。但是，本文并未发现肺炎克雷伯菌对左氧氟沙星的耐药性与喹诺酮类药物的摄入有关联。既往报道发现使用氟喹诺酮类药物与肠杆菌科患者对喹诺酮类药物耐药的发生率上升相关[13]，本文结果与其相反。此外，本文发现肺炎克雷伯菌对左氧氟沙星的耐药性与所有BLBLI利用率呈负相关，与第三代头孢菌素利用率呈正相关。这些结果可能是由于所使用的氟喹诺酮类药物每年度的数量波动较小，而利用率低可能影响了抗药性出现率。

本文发现肺炎克雷伯菌使用BLBLI与哌拉西林/他唑巴坦耐药性之间存在显著的时间相关性。在这项研究中观察到的肺炎克雷伯菌对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率呈上升趋势，这引发了人们对将BLBLIs用作碳青霉烯类抗生素的适当使用的担忧。本文结果表明，减少BLBLIs使用的新干预措施可能有助于保留其作为碳青霉烯替代品的功效。

尽管笔者的研究结果是有意义的，但仍有一些局限性。首先，本项研究本质上是生态学的，可能无法代表个人的生物学联系。然而，生态学研究通常被用来提示抗生素的使用与人口水平对这种抗生素的耐药性之间的关系。其次，本研究中使用抗生素处方总数来衡量抗生素的消耗，而不是使用规定的每日剂量(DDD)。然而，一项先前的研究表明，评估抗生素处方的总数是衡量抗生素消费与抗生素耐药性之间关系强度的有用方法，而DDDs通常与处方总数高度相关。第三，在研究期间，其他因素，例如患者可能引起的流行病和感染控制措施，可能会影响研究结果的耐药水平。

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