王 蓉，李庆姝，张 利，何英第，乔 娟△，李俊男，漆洪波

(1.重庆医科大学第一临床学院，重庆 400042；
2.重庆医科大学病理教研室，重庆 400042；
3.重庆医科大学附属第一医院产科/重庆市胎儿医学中心，重庆 400042)

肝豆状核变性(WD)是典型的常染色体隐性遗传病，主要因14q13.4的ATP7B基因突变所致，发病机制为跨膜转运铜离子的ATP酶缺陷，致使患者体内铜离子代谢异常，并在全身多处不同部位(尤其肝脏和大脑)异常沉积，进而影响脏器功能[1-2]。妊娠状态会导致铜离子在体内重新分布，因此WD患者妊娠期间极易出现病情进展、恶化，甚至出现急性肝衰竭[3]和食管出血[4]等严重并发症，危及母儿生命安全。WD女性患者常合并月经异常或生殖障碍，不易妊娠，因此全球妊娠期发病率仅为1/100 000～1/30 000[5],临床工作者对该病的孕期管理经验较为不足。

作者近期发现1例妊娠合并WD患者，孕晚期随着疾病进展恶化，出现急性脐动脉栓塞、胎儿窘迫等严重并发症。目前，国内关于WD孕期管理的报道极少，作者进行了文献总结，以期为广大医务工作者分享妊娠期WD管理及危险预警的相关经验。

孕妇，26岁，孕1产0。确诊WD 8年，孕前服用多巴丝肼片、巴氯芬片、复方甘草酸苷胶囊、二硫丁二酸胶囊、盐酸苯海素片、硫酸锌片等排铜治疗，孕期间断服用硫酸锌治疗。孕期患者于外院不规律产检，妊娠18周行羊膜腔穿刺术，开展染色体核型、基因芯片及全外显子组测序检测，发现该孕妇为ATP7B p.P992L纯合子基因突变，胎儿为杂合子基因型。妊娠35周患者因“伴发言语障碍、双手震颤1周”就诊本院。本院产检发现胎心监护“可疑”，产科超声提示“脐带横断面呈品字形，膀胱两侧脐动脉显示，脐动脉血流收缩期峰值流速与舒张末期流速比值(S/D)为2.62”，4 h后复查超声提示“脐带横断面为吕字形，彩色多普勒血流显像(CDFI)提示为一动脉一静脉，膀胱右侧脐动脉血流信号未显示，脐动脉血流S/D为3.2”，考虑“继发性单脐动脉(脐动脉栓塞可能)”，见图1。该患者WD病情进展且出现脐动脉栓塞、胎儿窘迫，经沟通后予地塞米松10 mg肌肉注射促进胎儿肺成熟，行子宫下段横切口剖宫产术终止妊娠。新生儿Apgar 评分为8(肤色减1分，呼吸减1分)-9(肤色减1分)-10分。术后切开脐带可见一根脐动脉管腔有长约10 cm陈旧凝血块。病理切片提示“2条脐动脉，1条脐静脉，其中1条脐动脉内血栓形成”，见图2。

A：初次超声检查提示脐带横断面呈品字形；
B：4 h后超声复查提示脐带横断面呈吕字形；
C：4 h后超声复查CDFI显示脐带为一根脐动脉和一根脐静脉组成；
D：4 h后超声复查CDFI显示胎儿膀胱右侧脐动脉血流信号未显示。

A：一根脐静脉和一根闭塞的脐动脉切片图；
B：一根闭塞脐动脉切片图；
C：一根脐静脉切片图；
D：另一根脐动脉切片图。

该患者产后1 d复查血清铜为12.9 μmol/L，新生儿血清铜为13.4 μmol/L。持续随访患儿1年体健。

2.1 基因特点

WD临床表现多样，误诊率漏诊率极高，基因检测对于早期发现和妊娠管理具重要意义。ATP7B基因是目前已知的WD唯一致病基因，ATP7B基因全长80 kb，含21个外显子，已发现多达900余种突变类型[6]，欧洲人群以p.His1069Gln突变为主(10%～40%)，亚洲人群以p.R778L突变为主(17.3%～44%)[7]，我国人群以p.R778L、p.P992L和p.T935M为主(50%～60%)[8]。据CHENG等[6]报道，2000-2012年间，1 222例中国WD患者基因型中，聚合酶链式反应(PCR)基因芯片检测发现60.07%(734/1 222)为ATP7B基因突变的纯合子或复合杂合子，39.93%(488/1 222)为单个ATP7B基因突变的杂合子。由此，临床高度怀疑WD的患者可以先筛查常见致病变异的基因芯片，若未检出可再行筛查ATP7B基因全长编码区及其侧翼序列。在本案例中，羊水穿刺经全外显子组3人平行测序确定，孕妇为ATP7B c.2975C>T纯合突变，胎儿为ATP7B c.2975C>T单杂突变，丈夫为正常表型。妊娠期间，建议尽早对WD孕妇进行产前诊断以明确胎儿基因型，这对我国的优生优育工作至关重要。

2.2 病因分析

妊娠合并WD患者极其罕见，发生率为1/100 000～1/30 000[5]，其可能原因为ATP7B基因突变使P型铜转运ATP酶功能下降或丧失，血清铜蓝蛋白合成减少，胆管排铜障碍，蓄积在体内的血清铜离子在组织中异常沉积，导致反馈性促性腺激素分泌减少、卵巢功能障碍等，故WD女性常合并月经或生殖障碍。本例WD患者孕前接受规范趋铜治疗，病情控制良好，自热受孕，但孕期未予重视，孕晚期病情恶化，并随之出现急性脐动脉栓塞，这可能是铜离子在胎盘胎儿循环中异常增高所致。胎盘高表达ATP7B基因并随着妊娠进展ATP7B基因活化增加，促使胎盘中多余的铜离子转运回母体[9]，因此ATP7B基因异常会导致铜离子在胎盘中蓄积[10]。OGA等[11]检测发现，妊娠36周的WD孕妇，其脐血和羊水的铜离子水平分别为40.0 μg/dL和32.3 μg/dL，而正常同孕龄孕妇相应铜离子水平仅为23.2 μg/dL和5.4 μg/dL。此外，动物实验发现，在Sprague-Dawley大鼠体内，过量铜离子使氧自由基数量增加，抗氧化分子减少，氧化还原紊乱，不仅会使脂质过氧化，出现高血糖症、高血脂症，促进凝血，还会刺激棘细胞形成、血小板伪足增加及纤维蛋白网络形成，进一步促进凝血[12]。WD孕妇铜离子蓄积可能会加重母体循环及胎盘胎儿侧循环的高凝状态，促进微血栓形成。本例患者表现为急性脐动脉栓塞，如未及时发现，极有可能出现胎儿在宫内死亡，故WD孕妇需警惕胎盘胎儿循环中的铜离子蓄积，尤其是在孕妇临床症状恶化时，应当加强胎儿、孕妇的超声监测。然而，妊娠合并WD并不是剖宫产手术指征，终止妊娠的方式仍需要结合母儿及产科因素综合评估。

2.3 妊娠期管理

未经规范治疗的WD患者发生自然流产的风险明显升高(41%vs.15%)，规范治疗、病情稳定的WD患者自然流产风险与一般人群相似[1,13]。WD患者的治疗原则为一经诊断，终身治疗，终身监测[8]。治疗方案包括：饮食控铜、药物趋铜、对症治疗及肝脏移植，其中以药物趋铜为主。趋铜药物主要分为两大类，一是络合剂，能强力促进体内铜离子排出，如青霉胺(PCA)、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸钠、二巯丁二酸等；
二是阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂、四硫钼酸盐等。我国2021年指南推荐WD患者备孕前应尽量将体内残余的铜排出体外并达到理想状态，妊娠期间首选继续服用食品药品监督管理局(FDA)分级A类的锌剂，最好停用FDA分级为D类的D-PCA，且不推荐服用PCA的患者哺乳[8]。然而锌剂起效慢(需要4～6个月)，妊娠期间突然停用PCA常常会导致病情恶化，而患者一旦出现神经系统症状，常常为不可逆性改变，产后无法恢复，故孕期PCA的使用尚有争议。JAN等[1]回顾性分析了138例WD患者的282次妊娠，发现WD治疗并不会增加自然流产的风险，且孕期PCA治疗也并未显著增加出生缺陷的发生风险，因此建议孕中期行锌剂治疗时可联合应用600～900 mg/d的PCA。孕晚期由于胎儿铜需求量增加，可调整PCA用量至300～600 mg/d维持治疗，分娩后调整PCA至孕前剂量[14]。欧洲肝病研究协会2012版临床实践指南中也认为，孕期停用PCA带来的母儿不良预后风险更大，因此建议可在妊娠中晚期个体化联合应用锌剂和低剂量PCA以控制病情[15]。大多数学者认为，WD患者在妊娠期间需要每隔1～2个月定期检测肝功能、尿铜、血清铜、铜蓝蛋白等，同时密切关注患者的肝脏和神经系统症状，避免因过度趋铜或趋铜不足而导致胎儿生长发育的异常[1，4]。

2.4 携带者随访

本例WD患者在孕晚期病情恶化，脐血铜离子水平明显升高使胎儿长期处于高铜的宫内环境中。胎儿基因型为携带者，理论上可能终生不发病，但由于尚不明确携带者是否有正常能力处理多余的铜离子，因此携带者是否需要治疗，尚无统一共识[16]。有研究认为，WD携带者由于ATP7B基因的部分功能下降，铜离子缓慢沉积，更容易出现神经退行性变和认知功能减退[17]，故大多数学者仍然建议所有WD患者的后代均应进行WD的监测和随访。综上所述，妊娠合并WD的孕期管理仍然需要不断总结、积累经验，在基础研究的探索创新和基因检测的日益更新下，以最优化的治疗和管理推进优生优育工作，捍卫母儿健康。

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