余 蕾 ，武文志 ，张云桥 ，游 旭 ，曾 勇

（1）昆明医科大学第二附属医院，云南 昆明 650101;2）红河州第二人民医院，云南 红河 654399）

作为心境障碍的主要类型，抑郁症主要表现为兴趣减退、认知功能受损和情绪紊乱。有报道[1]指出，几乎有五分之一的个体在一生之中的某个阶段经历过至少一次抑郁发作。据世卫组织报道[2]，全球抑郁障碍患者有超过2.64 亿，其中因其自杀者高达近80 万，严重危害人类身心健康，是全世界致残的主要原因之一，预计于2030 年将会成为全球疾病负担的首位。抑郁症发病的具体机制目前尚不明确，近年来抑郁障碍的神经-内分泌-免疫功能紊乱愈发得到学者关注，大量研究表明[3−5]，下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA axis）紊乱在抑郁症发病中起到关键作用。同时，在临床检测中发现，抑郁症患者常伴随皮质醇含量增加、地塞米松抑制试验异常、糖皮质激素受体功能下调等为主要特点的HPA 轴的过度激活[6−10]。现对HPA 轴与抑郁症的关系及有关治疗进展综述如下。

下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（The hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA or HTPA axis），是一个由下丘脑、脑垂体以及肾上腺三部分组成的复杂集合，在体内发挥重要的调节作用[11]。从最原始的有机体到人类，HPA 轴在多种生物中存在且发挥重要作用。

HPA 轴的激活和级联效应启动会在生物体经受生理或心理压力刺激后出现，从下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素（Corticotropin releasing hormone，CRH）开始，随后刺激垂体，其前叶会释放出促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotrophic hormone，ACTH），肾上腺皮质受到ACTH 刺激后释放出终产物皮质醇（Cortisol，COR），进而引起交感神经系统的各种生理反应。这种反应在压力源消失后，会通过一个负反馈循环终止。在这个循环中，皮质醇水平下降并抑制ACTH 和CRH 的进一步释放在海马区调节情绪方面具有关键作用[12]。当海马表达的可对HPA 轴有负反馈调节作用的糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）蛋白的表达水平下调时，其所执行的各项功能都会有所降低，进而使得负反馈“失效”，HPA 轴持续亢进。随后海马5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）系统的功能会因过高的皮质醇水平而下降，各类神经营养因子表达降低进而使海马神经元变性，最终导致了抑郁症[13]。

2.1 HPA 轴紊乱与抑郁症发病风险相关

目前，抑郁症与HPA 轴失调关系的研究已经扩展到性别差异、皮质醇昼夜测量和皮质醇觉醒反应。在女性中，抑郁症状预示着皮质醇水平的减弱，且反应曲线较为平缓。相比之下，男性的抑郁症状和女性的焦虑症状则预示着整体上更高的皮质醇水平[14]。由此可见，不同人群，HPA 轴的影响因素存在差异：

对一些抑郁症儿童和青少年的HPA 轴功能研究结果进行总结和分析，可以得出：由于HPA 轴生理负反馈过程中的过度反应所导致的异常的压力系统功能（即皮质醇分泌过多）为某些儿童和青少年抑郁症的特征[15，16]。现有的研究亦明确支持HPA 失调在儿童抑郁症中的存在，而且这种关联似乎随着年龄的增长而增强。而且无论年龄大小，HPA 轴的异常都可能先于个体抑郁症的发生。同时，血浆瘦素水平在抑郁症患者中亦存在明显异常，且这种异常在有儿童期虐待者中更为严重，部分成年后罹患抑郁症的患者可追溯回儿童期受虐导致血浆瘦素水平下降及 HPA 轴异常。

对于妊娠期女性而言，胎盘自身可分泌CRH，即胎盘促肾上腺皮质激素释放激素（Placental corticotropin releasing hormone，pCRH）[17]。不遵从典型的下丘脑CRH 负反馈系统，pCRH 以及随后的皮质醇浓度升高有自己的规律[18，19]。随着胎盘的娩出，pCRH 的来源被移除，导致HPA 轴调节产生了剧烈的变化。据此，妊娠妇女存在更多影响HPA 轴稳态的因素，继而增加了抑郁障碍发病风险：研究报告CRH 水平与妊娠期抑郁症状之间存在正相关关系，随着研究的深入，近年发现[20]孕妇怀孕17 周高水平的抑郁与产后抑郁症状之间存在相关性，在第17 周非抑郁女性中CRH 的高水平与产后抑郁先兆症状的发展有关。值得注意的是，HPA 轴紊乱还可能成为产后抑郁（postpartum depression，PND）的危险因素：研究显示HPA 轴在围产期显著的可塑性可能增加母亲对精神疾病的脆弱性[19,21−22]。

HPA 轴在维持体内平衡中起重要作用，该轴的功能障碍是导致生物衰老的几种可能途径之一[20]。有研究指出，衰老有关的HPA 轴的功能障碍可能与老年性抑郁症存在关联[23−24]：随着年龄的增长，皮质醇的量会在昼夜节律的波谷中有增加，而且可能全天都在增加；
且皮质醇产生的日节律会明显减弱，可能增加老年性抑郁症发病风险。

2.2 HPA 轴紊乱与抑郁临床表现相关

临床数据表明，抑郁症患者体内皮质醇含量高低与临床表现呈正比[3,25]。除在评估近期的临床疗效方面外，HPA 轴对抑郁症后期复发与否也有一定的预测效果[26]。相关研究表明[27−29]，各项内分泌指标在存在HPA 轴亢进现象的抑郁障碍患者中的变化与抑郁障碍的病情严重度相关，且其异常变化可在经治疗好转后恢复正常。因此，抑郁障碍患者病情复燃或复发情况可以血浆皮质醇水平升高作为参考。抑郁症目前已成为引起自杀的头号诱因[30]，而重度抑郁症患者的自杀风险更为惊人，可达到普通人群的20 倍[31]。对伴或不伴自杀意念抑郁症患者和正常对照组血浆皮质醇水平的研究表明伴自杀意念抑郁症患者 HPA 轴功能亢进要更加明显。CRH 水平在自杀死亡者的脑脊液中往往是升高的[32]，表明有自杀行为的个体中HPA 轴活性明显增加[33]。由此，HPA 轴的变化有望作为自杀风险的生物标记物。

据此，HPA 轴紊乱对抑郁障碍的临床病情评估具有一定的参考价值，同时，在抑郁障碍的治疗及随访过程中，对HPA 轴的监测，可能对患者的病情复燃或复发具有潜在的辅助评估作用。而对于自杀风险的评估，尤其是重度抑郁患者，HPA 轴的监测可能对其自杀意念的产生具有前瞻价值。

3.1 HPA 轴监测在抑郁症临床诊断方面的辅助价值

由于HPA 轴的过度激活，抑郁患者常表现为CRH、ACTH 和皮质醇水平升高，糖皮质激素受体敏感性降低，盐皮质激素与糖皮质激素受体失衡[34−35]。有研究[36]表明：抑郁症患者垂体和肾上腺体积与正常健康对照相比有所增大，其中肾上腺皮质增生程度可达38%左右，且增生程度与患者的皮质醇水平相关。皮质醇作为HPA 轴的激素终产物，其异常可表现为唾液、血浆及尿液中皮质激素水平增高和地塞米松抑制试验异常[36−37]。皮质醇对压力的反应性增强可能是一种用于识别青春期有可能出现抑郁症状的生物标志物[38]。同时，HPA 轴基因的遗传变异与抑郁风险和预后有关，也与抑郁症状和抗抑郁药物反应的风险有关[39−40]，如可通过促肾上腺皮质激素释放激素结合蛋白（Corticotropin releasing hormone binding protein，CRHBP）基因和皮质醇相关基因的变异来预测抗抑郁药的缓解、反应和症状变化。

3.2 HPA 轴监测在抑郁 症治疗方案制定方面的潜在应用

不同种类的包括单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）、三环类以及选择性血清素再吸收抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）在内的抗抑郁药物，可通过不同机制对人类或动物的 HPA 轴活性进行调控[31,41−43]。其对HPA 轴的调节作用主要集中于以下几个方面[44]：（1）降低 HPA 轴活性；
（2）通过增强糖皮质激素受体（GR）功能，进而改善糖皮质激素抵抗；
（3）增强HPA 轴的调节功能。基于此，近年来发现部分其他类型药物也可发挥抗抑郁作用。如米非司酮，一种黄体酮拮抗药，临床上常作为避孕药使用。但其同时作为糖皮质激素调节剂，也可在抑郁患者中发挥较好的抗抑郁作用[45]。血管加压素1B（Vasopressin 1B，V1B）受体作为介导精氨酸血管加压素（Arginine vasopressin，AVP）对HPA 轴活性调节的重要中介，阻断V1B 受体被认为可以降低HPA 轴的活性，从而改善抑郁症状，从而成为治疗抑郁症等应激相关疾病的一种有前景的选择[46]。

在中草药方面，近年来有针对肾虚肝郁证老年脑梗死抑郁症患者采用滋水清肝饮加减联合氟噻吨美利曲辛的治疗研究表明[47]：滋水清肝饮加减联合氟哌噻吨美利曲辛能通过对 HPA 轴的亢进起到抑制效应，进而下调 IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α 水平，达到抗抑郁的作用。天王补心丸可通过抑制 HPA 轴活性、上调海马 GSK3 β 磷酸化及BDNF 的蛋白表达等多种机制对慢性不可预知应激抑郁模型小鼠发挥显著的抗抑郁作用[48]。

同时，各类可调节HPA 轴活性的手段亦可成为抑郁症的辅助治疗。心理应激过程中抑郁或焦虑行为的出现常由与焦虑、压力等相关的防御行为相关，催产素可使其被抑制，进而改善一些如睡眠障碍、快感缺失和性功能障碍等抑郁症相关症状[3,49]。重复经颅磁刺激rTMS 可通过下调HPA 轴的活性进而发挥改善抑郁症状的作用。低剂量的咖啡因摄入可通过改善重性抑郁障碍患者的认知表现，逆转HPA 过度激活，并增强效应，进而快速增强现有抗抑郁药物的疗效[50]。

目前有关于调控HPA 轴进行抑郁症治疗的研究，主要集中于糖皮质激素受体（GR）拮抗剂、促肾上腺皮质激素释放激素1（CRH1）受体拮抗剂、色氨酸2，3-双加氧酶（Tryptophan，2，3-dioxygenase，TDO）抑制剂和FK506 结合蛋白5（FK506 binds protein 5，FKBP5）受体拮抗剂[51]。但很多研究目前并未有成功应用于临床的证据，有待于日后进一步的研究。

HPA 轴作为神经内分泌系统的重要组成部分，HPA 轴失调在抑郁症发生过程中的作用已被证实，且其在不同年龄段及不同类型抑郁症患者中有差异，借此有望将HPA 轴相关激素等作为抑郁症的诊断指标。除在近期的临床疗效评估方面HPA 轴有意义外，其对抑郁症后期复发与否也有一定的预测效果[41]。一些研究表明，与HPA 轴功能相关的基因中的遗传变异可以影响抑郁症患者的多种特定性状。这些基因中的一个是与认知功能障碍、精神病症状有关的核受体亚家族3 组C 成员1（Member C of 3 nuclear receptor subfamilies 1，NR3C1）基因。另一方面，FKBP5 基因已被发现与重度抑郁症患者的共病焦虑有关。随着以HPA轴失调为中心的抗抑郁治疗的研究深入及相关新药的上市，再通过辅以靶向基因分型，将更加有利于实现抑郁症治疗的高效化、个体化与安全化。基于“生物-心理-社会”医学模式，抑郁症的治疗应更趋于精准化、个体化。针对不同严重程度及不同类型的抑郁症患者，应给予不同治疗方案，选择不同药物进行治疗。同时辅以心理治疗，并应用生活方式医学来促进患者身体、心理及社会功能的恢复。

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