张修举， 郭 瑞， 张引强， 宋烨闻， 陈 艳

中国中医科学院西苑医院1.肝病科；
2.治未病中心；
3.急诊科，北京 100091

非酒精性脂肪肝是由肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症等非酒精性因素引起的慢性肝病，以肝细胞内脂质的聚集及弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征，是导致肝纤维化、肝硬化、肝癌、2型糖尿病、冠心病、结直肠癌的最常见原因之一[1-3]。目前，非酒精性脂肪肝的发病机制尚未完全明确，治疗方法主要包括控制体质量、药物治疗及手术治疗，缺乏统一有效的治疗方法[4-6]。水飞蓟宾是临床上常用的保肝药物，其主要生物活性成分水飞蓟素具有抗脂质过氧化、清除自由基、抗氧化应激损伤、增强谷胱甘肽活性，以及修复和稳定肝细胞膜等作用[7]。有研究发现，肝在解剖和功能上与肠道密切相关，肠道菌群可以通过门静脉循环系统与肠道之间的肝-肠轴参与胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝的发生发展，而益生菌可以通过调节肠道微生态平衡，为临床非酒精性脂肪肝的治疗提供新思路[8]。本研究旨在探讨益生菌联合水飞蓟宾对老年非酒精性脂肪肝患者糖脂代谢指标、肝功能及炎症因子的改善作用。现报道如下。

1.1 一般资料 选取自2020年1月至2022年6月于中国中医科学院西苑医院就诊的94例老年非酒精性脂肪肝患者为研究对象。纳入标准：年龄>60岁；
符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》中非酒精性脂肪肝诊断标准。排除标准：大量饮酒史；
合并乙型肝炎、丙型肝炎等病毒性肝炎；
合并自身免疫性肝病、遗传性肝病、药物性肝炎；
严重肝肾功能不全；
肝硬化；
恶性肿瘤。按随机数字表法将其分为A组和B组，每组各47例。A组中，男性34例，女性13例；
平均年龄(64.1±7.3)岁；
平均体质量指数(24.1±2.3)kg/m2；
合并高血压32例，糖尿病17例，冠心病15例。B组中，男性30例，女性17例；
平均年龄(64.6±7.5)岁；
平均体质量指数(24.3±2.4)kg/m2；
合并高血压33例，糖尿病19例，冠心病17例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准(伦理审批号：2021XLA058-受2)。所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者均接受常规治疗：禁止吸烟饮酒等不良生活嗜好；
优质蛋白、丰富维生素、适量碳水化合物、低盐低脂饮食为原则；
控制体质量，并适当锻炼。A组在常规治疗基础上给予水飞蓟宾胶囊70 mg/次，口服，每天3次。B组在A组基础上给予双歧杆菌三联活菌胶囊420 mg/次，口服，每天3次。

1.3 观察指标 于治疗前和治疗后6个月采集患者空腹静脉血，采用全自动生化仪检测患者血清谷草转氨酶、谷丙转氨酶、白蛋白、总胆红素、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、空腹血糖、空腹胰岛素水平。采用酶联免疫吸附法检测患者血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素(interleukin，IL)-1β，IL-8水平。于治疗前和治疗后6个月采用肝纤维化无创诊断仪(Fibro Scan)检测患者肝硬度。

胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5

2.1 两组患者糖脂代谢相关指标比较 两组患者治疗前总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、空腹血糖、HOMA-IR比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、空腹血糖、HOMA-IR较治疗前明显降低，且B组低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 两组患者肝功能相关指标及肝硬度比较 两组患者治疗前谷草转氨酶、谷丙转氨酶、白蛋白、总胆红素及肝硬度比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆红素较治疗前明显降低，且B组低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗后白蛋白、肝硬度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 两组患者血清炎症因子表达水平比较 两组患者治疗前TNF-α、IL-1β、IL-8比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。B组患者治疗后TNF-α、IL-1β、IL-8较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。B组患者治疗后TNF-α、IL-1β、IL-8低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

老年是非酒精性脂肪肝的高发人群。目前，非酒精性脂肪肝尚缺乏理想的治疗药物。本研究发现，水飞蓟宾可明显降低老年非酒精性脂肪肝患者血脂和血糖水平，改善患者胰岛素抵抗并修复患者肝细胞损伤。水飞蓟宾是从菊科水飞蓟果实中提炼出的一种黄酮类化合物，属于经典的肝细胞损伤修复药物。临床中常见的水飞蓟宾胶囊是水飞蓟宾与磷脂酰胆碱复合物制剂，与磷脂酰胆碱结合很大程度上提高了水飞蓟宾在人体内的生物利用度，从而发挥其抗脂质过氧化、清除自由基、抗氧化应激损伤、增强谷胱甘肽活性、修复损伤的肝细胞及抗肝纤维化的作用[9]。相关动物模型试验显示，水飞蓟宾可能通过抑制JAK2/STAT3信号通路的激活抑制老年非酒精性脂肪肝大鼠肝细胞的过度增殖，从而达到肝保护的作用[10]。

长期的胰岛素抵抗会造成非酒精性脂肪肝患者体内游离脂肪酸大量增多，肝细胞线粒体β氧化增加，产生大量活性氧，触发链式过氧化反应，形成过氧化脂质，损伤肝细胞，加重肝炎症病理损伤[11-12]。同时，长期的胰岛素抵抗会激活肝Kupffer细胞和肝星状细胞，使其转变为肝纤维细胞，TNF-α、IL-1β、IL-8等炎症因子大量表达，进一步加重肝炎症病理损伤和肝纤维化程度[13]。本研究使用的益生菌为双歧杆菌三联活菌胶囊，其主要成分包括双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌。Wang等[14]在应用高脂饮食和双歧杆菌三联活菌胶囊共同喂养大鼠4周后，其血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白及空腹血糖等指标较4周前均有明显下降，考虑其可能机制为双歧杆菌三联活菌胶囊可以调节肠道微生态平衡，改善肠道菌群失调，增强肠道黏膜屏障功能，抑制肝细胞炎症病理损伤，进而改善肝功能、糖脂质代谢紊乱和胰岛素抵抗[15]。Campagnoli等[16]的研究发现，双歧杆菌三联活菌胶囊可通过调节肠道上皮TLR2的表达、提高肠道免疫球蛋白A水平等作用增强肠道免疫屏障功能，降低内毒素、炎症因子表达水平，从而对非酒精性脂肪肝患者产生积极影响。

本研究中，B组患者治疗后总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、空腹血糖、HOMA-IR、谷草转氨酶、谷丙转氨酶及总胆红素明显低于A组，提示益生菌联合水飞蓟宾治疗可进一步降低非酒精性脂肪肝患者血脂和血糖水平，改善患者胰岛素抵抗和肝功能，考虑其原因可能为生活方式和饮食习惯是导致微生物年龄相关变化的主要因素。老年非酒精性脂肪肝患者低质量的饮食，活动的限制，抗生素和质子泵抑制剂等药物使用的增加，代谢综合征等疾病均会导致肠道蠕动减少，肠道菌群失衡，厌氧菌等有害细菌过度生长，促炎因子合成、释放增加，进而双歧杆菌减少；
此外，老化伴有的肠道慢性、低度的炎症水平会降低肠道免疫功能，从而促进非酒精性脂肪肝的发生、发展。因此，调节肠道微生态平衡，增强肠道免疫屏障功能可改善老年非酒精性脂肪肝患者的胰岛素敏感性，降低餐后血糖和胰岛素浓度，还能改善炎症标志物和免疫功能，提高老年非酒精性脂肪肝患者的肠道健康。但本研究发现，两组患者肝硬度较治疗前并无明显降低趋势，可能与本研究样本量较小及研究时间较短有关。有研究报道，TNF-α、IL-1β、IL-8表达水平与非酒精性脂肪肝的发生、发展密切相关，高TNF-α、IL-1β及IL-8表达水平会加重非酒精性脂肪肝患者胰岛素抵抗，诱导其他促炎递质的表达，进而加重肝病理损伤[17]。本研究结果显示，益生菌联合水飞蓟宾治疗可明显降低老年非酒精性脂肪肝患者TNF-α、IL-1β及IL-8表达水平，与Kobyliak等[18]研究结果一致。双歧杆菌三联活菌胶囊能够通过抑制肠上皮细胞核因子NF-KB途径的激活，从而增加IL-10、转化生长因子-β等抗炎因子的表达和分泌，从而降低TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8等炎症因子表达水平，改善非酒精性脂肪肝患者胰岛素抵抗和肝功能[19]。

综上所述，益生菌联合水飞蓟宾可明显降低老年非酒精性脂肪肝患者炎症因子表达水平，改善患者糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗及肝功能。

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