裴苗苗，薛梅，王敏娟

（1.西安医学院研究生院，陕西 西安 710021；
2.西安医学院第一附属医院研究生科，陕西 西安 710000）

随着全球人口老龄化的加速增长，老年肌肉减少症（sarcopenia）的发病率将逐年增加。根据不同肌肉减少症的诊断标准，肌肉减少症患病率为9.9%～40.4%，我国老年肌肉减少症的总体患病率为14%，且女性患病率高于男性（15%∶14%）[1]。老年肌肉减少症是指骨骼肌质量下降和数量减少，同时伴有力量或功能下降，其是老年人生理功能逐渐衰退的重要原因和明显表现。该病发病机制复杂，可能涉及衰老、线粒体功能障碍、氧化应激、炎症反应等多种途径。铁死亡是由铁依赖的、多不饱和脂质过氧化物累积导致的一种新型细胞调控性死亡方式，与传统的细胞死亡方式相比，具有独特的生物学和形态学特征[2]。相关研究表明[3]，老年肌肉减少症可能与铁超载有关，其所产生大量脂质过氧化物积累会影响骨骼肌肉系统的稳态，最终诱发骨骼肌损伤或萎缩，使得骨骼肌数量和质量发生改变，导致功能障碍，引起肌肉减少症的发生。本文就铁死亡的发生机制与老年肌肉减少症的关系予以综述，以期为今后老年肌肉减少症的进一步探索提供参考。

在20 世纪初，由Dolma S等[4]通过高通量技术筛选发现了一种化合物erastin，具有诱导癌细胞死亡的能力，其erastin 诱导细胞发生死亡时不具有典型细胞坏死改变（细胞肿胀、细胞器和细胞膜破裂），另该过程也没有呈现传统细胞核的改变及半胱天冬酶3 活化，且半胱天冬酶抑制剂也不能逆转这一过程。在2008 年，Yang WS等[5]发现另一种恶性肿瘤驱动基因Ras 选择性致死化合物也涉及这种细胞死亡模式，与erastin 有着相似的作用，且该研究表明通过凋亡、坏死和自噬抑制剂均不能抑制这系列化合物诱导的细胞死亡，但通过铁抑制剂和脂质过氧化物抗氧化剂会出现明显的抑制效果，故而推测可能存在一种有别于传统细胞死亡的其他新型细胞死亡方式。之后的研究实验检测到在此过程中出现了铁含量上升与ROS 显著累积，而Dixon SJ等[6]将这种铁依赖的、脂质过氧化物堆积的非凋亡的新型细胞死亡方式正式命名为铁死亡。

铁死亡是一种非凋亡形式的细胞死亡模式，其形状学、生化特征以及分子调控上与传统的细胞方式有明显区别，在形态特征方面呈现为线粒体嵴减少甚至消失，线粒体双层膜密度增加，但细胞膜保持完整且细胞核大小如常，无染色质聚集现象；
在生物化学特征方面表现为细胞膜上的逆向转运体胱氨酸/谷氨酸（System Xc-）表达受到抑制，谷胱甘肽合成受阻，GPX4 直接或者间接的失活，导致大量的脂质过氧化物显著堆积，从而诱发铁死亡。

2.1 铁代谢紊乱 铁是人体生命活动所必须的微量元素，参与人体许多生物化学反应，如整个细胞周期进程、能量产生、DNA 的合成和修复以及全身免疫反应等。铁主要有2 种形式，分别为Fe2+和Fe3+。细胞内的铁稳态依赖于铁的吸收、输出、利用和储存的动态调节[7]。Fe3+具有较强的稳定性，与体内的转铁蛋白结合，在细胞膜上转运蛋白受体1（TfR1）的介导下进入细胞，转铁蛋白结合铁的Fe3+在STEAP3金属还原酶作用下还原为Fe2+，并释放聚集在胞质不稳定铁池（labile iron pool，LIP）中，其余的铁以铁蛋白或含铁蛋白的形式储存[8]。体内通过维持Fe2+的转运以精细调控铁的动态平衡。铁代谢紊乱时，铁超载是发生铁死亡的一个关键原因，LIP 中过量的Fe2+通过Fenton 反应产生羟自由基，与细胞膜上脂质分子如多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）等进行氧化产生大量ROS，过量的脂质过氧化物毒性累计且不能及时清除，最终造成细胞膜氧化损伤诱发细胞发生铁死亡[9]。同时有研究发现[10]，在细胞中存在铁蛋白自噬，核受体辅激活因4是铁蛋白吞噬的选择性货物受体，进行溶酶体依赖性降解和铁释放，释放的游离铁到LIP 中，导致大量的铁积累，从而增加对铁死亡的敏感性，促进铁死亡的发生。然而目前自噬与铁死亡在遗传水平上的关系尚不清楚，仍有待临床进一步研究。

但通过不同方式调节细胞内铁的含量会改变细胞对铁死亡的敏感性，如Dixon SJ等[6]研究发现，增加铁蛋白的降解会增加胞内铁离子的水平,进而提高细胞铁死亡的敏感性。相反，铁抑制素、铁螯合剂抑制细胞铁离子的含量，脂质过氧化物的合成障碍将增加细胞铁死亡的抗性。

2.2 氨基酸抗氧化系统失衡 在细胞正常代谢下，体内的氧化系统和抗氧化系统精准调控保持动态平衡。GSH 抗氧化剂谷胱甘肽是细胞内抗氧化应激的主要抗氧化剂，可以将体内聚集的脂质过氧化物还原为无毒的醇类物质，清除自由基的积累，保护细胞免受氧化应激损伤。在GPX 家族成员中，GPX4 是唯一一个抗过氧化物酶，是铁死亡过程中关键调控靶点，可将GSH 转化为氧化型GSH，消除体内的堆积脂质过氧化物，抑制铁死亡发生[11]。且GPX4 的活性依赖于system Xc，Xc-系统是细胞膜上谷氨酸-胱氨酸逆向转运体，由溶质转运家族7A11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）和SLC3A2 组成，主要作用是谷氨酸-胱氨酸的交换，将细胞外的胱氨酸转运进入细胞并还原为半胱氨酸，成为合成体内主要抗氧化剂的GSH 的重要底物，因此system Xc 正常表达对胱氨酸导入并合成GSH 至关重要[12]。Jiang L 等[13]研究发现，P53 能够下调SLC7A11 的表达，抑制对胱氨酸的摄取，进而影响GPX4 的活性。随后Dixon SJ等[6]研究发现，erastin、索拉菲尼铁诱导抑制剂通过抑制system Xc 系统的表达,阻碍GSH 的产生，间接抑制GPX4 的活性。而RSL3 直接与GPX4 共价结合使GPX4 失活，产生大量脂质反应性物质，触发铁死亡[14]。总之，通过不同的途径都会影响谷胱甘肽过氧化物酶的活性状态，导致抗氧化系统失衡并触发脂质过氧化物的堆积，诱发铁死亡。

2.3 脂质过氧化物途径 脂质过氧化物的显著蓄积是诱导细胞发生铁死亡的关键。游离多不饱和脂肪酸（poly -unsaturated fatty acid -phosphatidyl ethanolamine，PUFA）是合成脂质的主要底物，因为其含有双烯丙基氢原子，易受脂质过氧化的影响，其中花生四烯酸及肾上腺素是最容易发生氧化的关键磷脂，它们在乙酰辅酶A 合成酶长链家族4（acyl coenzyme A synthetase long chain family member 4，ACSL4）和溶血磷脂酰基转移酶3（lysophosphatidylcholine acyltransferase 3，LPCAT3）的帮助下酯化并掺入膜磷脂中，然后在脂氧合酶LOX 催化合成[15，16]，而脂质过氧化大量累积会改变脂质双层性质，产生细胞毒性反应片段，破坏细胞的正常结构，导致不可逆的细胞死亡[17]。

近年来许多研究表明[18-20]，铁死亡参与了多种疾病的生理病理进程，如神经退行性改变、心血管疾病以及恶性肿瘤等众多疾病。老年肌肉减少症是一种增龄性导致肌肉力量和功能损伤的疾病，发病率逐年提高，对老年人的生活质量产生严重影响。老年肌肉减少症发病的主要原因在于骨骼肌代谢异常，其中骨骼肌的损伤和萎缩是关键，导致骨骼肌再生异常、骨骼肌稳态破坏[21]。骨骼肌占人体体重的40%，含铁量占人体总铁量的10%～15%。研究表明[3]，骨骼肌中存在与衰老相关的铁蓄积，对肌肉萎缩和收缩功能有直接影响，细胞内铁过载和ROS 毒性累计是发生铁死亡主要特征。

3.1 铁超载 铁离子是人体内细胞生命活动中不可或缺的元素，参与了多种生理生化过程，然而过量的铁集聚对机体有严重危害[22]。铁超载可能是肌肉减少症的一个危险因素[23]。由于缺乏有效的排泄途径，老年人更容易发生铁超载。过量的铁会导致骨骼肌损伤以及骨骼肌肉系统萎缩和修复再生平衡被破环。Kasztura M等[24]使用柠檬酸铁铵处理体外培养的L6 成年大鼠骨骼肌细胞，发现骨骼肌铁负荷的程度与骨骼肌细胞活力减弱呈正相关，其表现为肌红蛋白水平降低，增殖活性降低。Reardon TF等[25]向实验组小鼠腹腔注射右旋糖酐铁构建小鼠铁超载模型，结果显示小鼠骨骼肌的铁含量超载，氧化应激的生成产物增加，骨骼肌质量减轻，力量下降，可能会诱发骨骼肌萎缩的潜能。Ikeda Y等[26]研究中长期给予小鼠右旋糖酐铁，结果发现注射铁组小鼠骨骼肌和血清铁含量增加，肌肉铁蛋白水平升高，骨骼肌质量降低，肌肉细胞萎缩，且骨骼肌萎缩相关E3 泛素连接酶、Atrogin-1 和肌肉环状指蛋白1（muscle ring finger-1，MuRF1）mRNA 表达升高。另有有研究证明[27]，随着骨骼肌铁聚集的增加，可抑制C2C12 成肌细胞的分化的活性，影响其肌肉再生延迟和肌纤维尺寸减少，同时降低卫星细胞（骨骼肌再生的关键细胞）的表达，导致骨骼肌数量减少，最终导致肌肉减少症的发生。此外，小鼠肌肉减少症动物模型中，在其骨骼肌中发现铁超载和铁死亡标记物明显高于对照组，且铁超载会上调P53 的表达[28]。p53 是一种抑癌基因，位于人的17 号染色体的短臂上，可以编码和表达p53 蛋白，其通过使SLC7A11 转录受阻，影响systemXC-活性，催化脂质过氧化物进一步显著积累，触发铁死亡，这可能是肌肉减少症发生的原因之一。p53-SLC7A11 轴在介导的肌肉铁死亡中起关键作用，这可能为预防肌肉减少症的发生提供了策略。铁超载与肌肉减少症有显著的相关性。Kim TH等[29]对1380 名韩国60 岁以上老年女性研究发现，血清铁蛋白水平升高与女性肌肉减少症患病率增加有关。Nakagawa C等[30]对300 名血液透析患者研究发现，血清铁蛋白的增加与前臂握力降低和肌肉质量降低呈正相关。由此可见，骨骼肌肉系统代谢平衡与铁超载有密切关系，铁超载将增加老年骨骼肌肉减少症的发生几率。而通过铁抑制素控制铁水平的下降，可有效调节铁代谢的平衡，有可能为未来预防和治疗老年肌肉减少症的发生提供思路。

3.2 ROS 积累 ROS 大量积累与铁死亡相关的肌肉减少症有着非常重要的关系。在衰老早期最先出现线粒体功能改变，继而出现肌纤维结构异常，衰老的线粒体比年轻肌肉的线粒体会产生大量ROS，而ROS 的慢性积累可能导致大分子损伤，如线粒体DNA 突变积累，并且可观察到ROS 大量堆积可刺激线粒体通透性过渡孔（mtPTP）的打开，导致细胞色素c 和核酸内切酶G 等促凋亡蛋白的释放，激活caspase-3（内在和外在凋亡通路的最终效应因子）对于骨骼肌细胞分解，最后使骨骼肌细胞凋亡[31]。人体衰老骨骼肌ROS 的积累和内源性抗氧化机制的显著降低可能在肌肉减少症的发生和维持中起关键作用[32]。铁超载可通过Fenton 反应产生大量ROS，ROS 在骨骼肌的萎缩和线粒体的形态转化起到了关键的作用，而过多ROS 生成使正常体内抗氧化系统平衡打破，导致骨骼肌肉萎缩、肌纤维再生抑制、修复障碍、骨骼肌的质量和力量下降。Powers SK等[33]研究证实，调节活性的生成和能量代谢的稳定可能是控制骨骼肌萎缩的有效策略。综上可知，ROS 可影响骨骼肌稳态，在肌肉减少症进展中的起关键作用，然而这种氧化损伤是如何在疾病的肌肉性能和质量下降中发挥直接作用的具体机制尚不明确。

铁死亡作为一种新型细胞死亡形式，涉及的机制过程非常复杂，但目前关于铁死亡的机制仍然处于初步阶段。铁超载和ROS 的毒性水平积累是铁死亡信号通路中的关键步骤，该过程仍存在许多关键问题仍需进一步研究。且与铁死亡相关的老年肌肉减少症研究主要集中与超载和ROS 积累方面，对于铁死亡与老年肌肉减少症的内在联系仅有少量研究，尚未深入阐述。因此，如何通过调节铁死亡发生的过程来干预相关疾病的发生进展已经成为临床研究的焦点。总之，继续深入探讨铁死亡机制、核心调控环节，对干预和治疗老年肌肉减少症提供理论依据非常重要。

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