张秀娟

多发性骨髓瘤是骨髓浆细胞异常增生导致的高度异质性疾病。本病多发于老年人,发病率随着年龄的增加而升高［1］,主要临床症状是贫血、免疫力下降、骨髓破坏和肾功能受损,严重影响到患者的生活质量。数据显示,多发性骨髓瘤发病率占血液系统肿瘤的13%,中位生存期在5 年左右［2］。本病采用传统方案治疗CR 率低,毒副作用大。硼替佐米作为一种新药,其临床应用使多发性骨髓瘤的预后得到了显著的改善。以硼替佐米为主的化疗方案可作为多发性骨髓瘤患者较好的选择［3］。美国多发性骨髓瘤诊疗指南指出［4］,活动性多发性骨髓瘤患者首选以硼替佐米为主的化疗方案治疗。为此本研究回顾性分析并比较本院67 例采用硼替佐米联合环磷酰胺及地塞米松方案及传统VAD方案化疗的多发性骨髓瘤患者,观察两组患者的疗效及毒副作用。

1.1 一般资料 选取本院2017 年6 月～2020 年1 月收治的多发性骨髓瘤患者67例,其中男38例,女29例。随机分为观察组(33 例)和对照组(34 例)。观察组男19 例,女14 例；
年龄23～70 岁,平均年龄(59.2±3.1)岁；
M 蛋白类型：免疫球蛋白(Ig)G 16 例,IgA 13 例,不分泌型2 例,轻链型2 例；
临床分期：Ⅰ期15 例,Ⅱ期14 例,Ⅲ期4 例。对照组男19 例,女15 例；
年龄25～72 岁,平均年龄(58.3±4.2)岁；
M 蛋白类型：IgG 15 例,IgA 14 例,轻链型3 例,不分泌型2 例；
临床分期：Ⅰ期14 例,Ⅱ期16 例,Ⅲ期4 例。两组患者的性别、年龄、M 蛋白类型、临床分期等一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。见表1。本研究经本院医学伦理委员会批准通过,所有患者均知情本研究,并签署知情同意书。

表1 两组患者的一般资料比较(n,)

表1 两组患者的一般资料比较(n,)

注：两组比较,P＞0.05

1.2 纳入及排除标准 ①纳入标准：所有患者均符合多发性骨髓瘤的诊断标准［5］；
无严重感染；
临床资料完整。②排除标准：治疗依从性较差；
心、肝、肾严重器质性病变；
对本研究药物过敏。

1.3 治疗方法

1.3.1 观察组 患者采用低剂量硼替佐米、环磷酰胺联合地塞米松治疗：硼替佐米1.3 mg/m2于治疗第1、4、8、11 天进行皮下注射；
环磷酰胺0.2 g/d 加入100 ml生理盐水中于治疗第1、4、8、11 天静脉滴注；
治疗第1、2、4、5、8、9、11、12 天给予地塞米松20 mg静脉滴注。治疗12 d 为1 个疗程。

1.3.2 对照组 采用传统的VAD 方案：治疗第1～4 天给予长春新碱0.4 mg/d、表柔比星15 mg/(m2·d)、地塞米松40 mg 静脉滴注。治疗第9～12 天再次给予地塞米松40 mg 静脉滴注。治疗12 d 为1 个疗程。

监测血常规、电解质、肝肾功能,中性粒细胞＜1.0×109/L 时临时给予重组人粒细胞刺激因子皮下注射,血小板＜20×109/L 时给予输注血小板。

1.4 观察指标及判定标准

1.4.1 临床疗效 治疗2、4 个疗程后,根据多发性骨髓瘤的国际统一疗效标准［5］进行疗效评估,分为CR、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。比较两组患者的CR率、总有效率。总有效率=(CR+VGPR+PR)/总例数×100%。

1.4.2 毒副作用发生情况 治疗期间观察化疗的毒副作用,包括胃肠反应、周围神经病变、中性粒细胞减少、血小板减少。

1.5 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；
计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；
等级计数资料采用秩和检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2.1 两组患者治疗2、4 个疗程后的临床疗效比较治疗2 个疗程后,观察组的CR 率33.3%高于对照组的11.8%,差异具有统计学意义 (P＜0.05)；
两组患者的总有效率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。治疗4 个疗程后,观察组的CR 率63.6%、总有效率90.9%均高于对照组的32.4%、67.6%,差异具有统计学意义 (P＜0.05)。见表3。

表2 两组患者治疗2 个疗程后的临床疗效比较［n(%)］

表3 两组患者治疗4 个疗程后的临床疗效比较［n(%)］

2.2 两组患者的毒副作用发生情况比较 观察组患者的胃肠反应、中性粒细胞减少、血小板减少发生率分别为45.5%、30.3%、24.2%,均低于对照组的76.5%、55.9%、52.9%,差异具有统计学意义 (P＜0.05)；
两组患者的周围神经病变发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。经有效预防干预,治疗期间常见的毒副作用所有患者均能耐受。见表4。

表4 两组患者的毒副作用发生情况比较［n(%)］

随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等不同作用机制新药在临床的应用,多发性骨髓瘤的疗效以及生活质量得到了明显的改善［6-8］。硼替佐米作为一种蛋白酶体抑制剂是多发性骨髓瘤诱导和巩固治疗的一线用药［9］,其通过抑制细胞增殖基因、瘤细胞生长因子的分泌及粘附因子的表达,进而引起骨髓瘤细胞的凋亡,改善患者病情。环磷酰胺是一种细胞毒性免疫调节剂药物,其吸收后的分解转化产物磷酰胺氮芥可发挥细胞毒作用,抑制肿瘤细胞。一项研究［10］认为：蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松是多发性骨髓瘤细胞强化治疗的最佳选择。

本研究中硼替佐米、环磷酰胺及地塞米松的联合应用显示:治疗2 个疗程后,观察组的CR 率高于对照组,差异具有统计学意义 (P＜0.05)。治疗4 个疗程后,观察组的CR 率、总有效率均高于对照组,差异具有统计学意义 (P＜0.05)。治疗4 个疗程后观察组总有效率为90.9%,要高于肖京琳［11］的报道。提示肯定了硼替佐米联合环磷酰胺及地塞米松治疗多发性骨髓瘤的疗效。硼替佐米不仅能够抑制白介素-6 等粘附分子、细胞生长因子的表达,使转录因子活性降低,促进多发性骨髓瘤细胞凋亡,还能够通过抑制破骨前体细胞向破骨细胞分化,抑制破骨细胞活性,增加成骨细胞活性［12］。此外有报道显示,硼替佐米在阻止DNA 修复的同时增加了肿瘤细胞对细胞毒性药物和糖皮质激素的敏感性,从而增加化疗药物对肿瘤细胞DNA 的损伤,降低了肿瘤细胞的耐药性［13］。基于以上理论基础,硼替佐米联合环磷酰胺及地塞米松应用于多发性骨髓瘤取得了较传统的VAD 方案较明显的效果。研究发现,观察组患者的胃肠反应、中性粒细胞减少、血小板减少发生率均低于对照组,差异具有统计学意义 (P＜0.05)。经对症及支持治疗所有患者均存在较好的耐受性。

综上所述,硼替佐米联合环磷酰胺及地塞米松治疗多发性骨髓瘤CR 率更高,疗效显著,毒副作用较少,患者耐受性更高。

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