厉妍昱 王月明 周 霞 李雯婷 黄立斌

生物技术药品是指蛋白质、抗体或核酸类药物，采用单克隆抗体技术、DNA 重组技术或其他生物新技术研制的药物。目前，生物技术药品在全球十分受欢迎，占全球药品销量的前10。开发和研制生物技术药品是目前医药行业的热点，尤其是随着原研的生物技术药品专利的陆续到期，巨大的市场需求和机遇也充分显现出来，竞争也越来越激烈。根据IMS 药品数据库的研究数据显示，截至2020年，生物类似药的市场份额已达1 100 亿美元，这仅是在欧美地区的数据，预计会占全球20%份额的市场[1]。面对如此大需求的市场，对于生物制药的药品注册和法规的认识也应逐步完善和推进，加快对原研药物的创新型研发和精准评价，针对生物药的有效性、安全性和生产质量等作出重要指导和评价，积极促进我国医药行业的建设与快速发展，进一步满足人们对健康日益增长的需要。因此，本文将针对生物制药的概念、非临床评价、药品注册等进行综述，以此对未来生物制药的发展和法规的完善进行展望和研究。

随着生物技术的发展，生物药物的品种越来越多，如微生物发酵生产的抗生素，生物原料加工的产品如酶类，基因工程药物是近20年来开发出来的一大类生物药物。生物药物具有易变性及产品质量的特殊性，需要不断建立和完善上述药品生物学、化学、物理学的检测方法。生物类似药因其相对分子质量较大且结构较复杂，结构和活性受细胞系类型和生产工艺的影响很大，不可能与原研药完全一样，故并非“生物仿制药”。针对生物类似药的研制发展，各国纷纷出台相关监管政策及严格的检验制度[1]，对新产品的研发流程进行了比较完整的质量标准规范。基因工程药物制备过程中对用于生产的原材料质量、基因工程菌的培养、分离纯化的中间体、成品均要进行严格的检查。许多国家都制定了“生物技术医药产品的生产和质量控制”等控制产品的标准[2]。

2.1 我国“捆绑式”药品注册制度

在药品注册制度方面我国曾采用的是“捆绑式”注册方式，这种制度是在药品上市许可人（marketing authorization holder,MAH）制度实施前所采用的[3]。针对生产条件的要求，在原《新药审批办法》中规定只有具有生产条件才能申请，不具备生产条件的机构只能申请并取得“新药证书”，无法直接生产，也无法获得批准文号（药品上市许可批准证明文件）。因此，若机构想要获得药品上市许可批准证明文件，可以采取与药品生产企业合作的方式，将药品技术及“新药证书”转让给药品生产企业进行生产；
也可以机构自己投入资金开设生产工厂，审批后进行药品生产。将药品生产与药品注册和上市申请的捆绑式制度实施时间较早，具体可以追溯到我国的计划经济发展时期。那时处于计划经济时代，无论是生产还是发展整体较落后，很多生产企业和研发机构都没有足够的经济实力和创新能力，国内整体以生产仿制药为主要形式，创新药物的研发处于初步探索阶段，具有创新性的药物较少。因此，药品主要以仿制为主，而自主研发药物的市场占比较低[4]。在这种重视生产而不顾研发的时代背景下，采用“捆绑式”制度的形式能够有效将研发机构与生产企业融合，紧密合作，形成研发及生产一体的药品经济发展形式。但是，随着社会经济的快速发展和经济全球化的飞速融合，原来良好的“捆绑式”药品注册制度也不再适应我国现代经济发展的需要，仍需进行进一步的探索[5]。

2.2 我国药品监管制度

药品监管制度对于药品安全来说尤为重要，药品属于特殊的商品，具备两重属性，与患者的生命健康安全密切相关。在经济飞速发展的时代背景下，我国的医药行业迅速发展，在药物创新及生产技术上均取得了前所未有的成果，但同时也给药品监管带来了更大的挑战。我国药品监管制度在学理上主要是从公共监督管理的角度为出发点进行论述和研究，从市场经济角度的药品监管研究较少[6]，而这方面出现的问题也较多，需要进行深入的探索和研究。1984年，我国设立了《药品管理法》，全面保障药品市场的正常有序运转，确保患者用药合理安全，保障消费者的合法权益。药品监管制度的依法建立一方面能够有效确保医药行业安全稳健地发展，另一方面也能针对出现的新问题新矛盾予以及时合理的解决，并提供探索路径和解决方案。

从国内视角来看，我国在药品注册制度之前，是捆绑式的制度，如前所述，随着经济社会的不断发展，近年来药品行业暴露出的问题更加明显，因此捆绑式制度已不是最佳的药品发展模式。从2015年我国药品上市许可持有人制度的实施，药品上市审批制度也逐渐被提出[7]。经过4年的验证和发展，《药品管理法》正式确认了药品上市许可持有人制度。那为什么要确立该制度呢，与药品监管制度有什么联系呢？实践发现药品上市许可持有人制度与其他药品注册制度并不同，正是由于持有人制度的确立，我国药品管理条例发生了巨大的变化。具体表现有两个方面：1）将捆绑式制度中的研发生产一体化转变为生产经营一体化，这一制度侧重点的转变将有利于监管的开展。而针对持有人的权限则进行了更大程度的改变，如持有人可以管理药品研发、生产、经营和上市等环节，负责整个药品的生命周期，在这个过程中药品监管也始终围绕这个周期展开[8]。在这个变化的基础上，新制度的确立更加重视药品的整个生命周期，而不仅仅针对某一个或两个流程，还能够根据持有人的需求，灵活设立一些新的监管措施。2）持有人制度的改革是对药品监管的新挑战。不仅在监管力度和监管范围方面增加了工作的事项，同时也对药品监管人员素质提出了更高的要求和挑战。综上所述，药品监管制度与药品注册制度改革关系密切，只有药品监管制度正常有序地开展，我国的药品注册改革工作才能顺利进行和有序发展。

从国际视角来看，持有人制度已经得到了国际上的普遍认可，国际上采用持有人制度也越来越多。2019年美国《制药经理人》发布的《全球制药企业50 强排行榜》指出，50 个企业中，美国企业占34%，欧盟企业占36%，日本占16%。美国、欧盟、日本占据了大部分国际药品市场的比率份额。长期以来，美国和欧盟国家均实施持有人制度，日本在2005年开始实施捆绑式制度，随后即开始实施持有人制度。从国际上的这些监管形式来看，无论是医药发达国家还是正处于发展中的国家均在采取持有人制度，而且很多国家在技术上比我国要成熟很多，因此在药品监管制度方面，我国仍有很长一段路要走，在监管水平方面也还存在一定的差距，需要自身的不断完善和社会各界的密切支持。

具体研究我国的药品上市许可持有人制度，制度的构建主要分为4 个方面。1）主体范围。持有人制度的主体范围扩大，需要对药品的全流程负责，在药品的研发、生产、上市等各个环节均进行参与。这个方面也是持有人制度最突出的一个特点。2）药品注册条件。持有人在不具备生产资质和条件的基础上，其他研发人员和机构均可以进行申请药品注册，只需要提供必需的证件材料，如信用报告、身份证明以及营业资质。3）提供必要的保险合同。确保持有人具备风险防控能力，以及相关责任的承担能力。4）质量保障。持有人需要建立完善的质量保障系统，对于药品的流通和追溯能够形成安全的、有效的、可控的和高效的流程。

在生产药品方面，持有人制度规定持有人可以自行生产药品，在没有条件的情况下也可以委托其他生产企业生产。然而在捆绑式制度时，药品一般只有生产企业生产，生产企业获得上市许可，这与现在的持有人制度是不同的。虽然改革前也可以委托生产，但仅限于特殊条件下的不得已行为，具有限制性和暂时性的特点。就现在持有人制度的委托生产而言，具体有几点要求，需要委托方与受托方均签订委托药品生产合同、质保协议以及双方的权利和义务等限制性规定等。在销售药品方面，持有人具备自行销售药品的权利，对于自行生产的药品能够进行销售；
对于委托企业生产的药品也能够自行销售，但需要持有人取得药品经营许可证，同时也可以委托具备销售资质的企业进行销售。申请人或持有人可以转让药品注册证书。不管在上市前还是在上市后申请人可以提交补充申请，变更药品持有人以及受托生产企业。

4.1 生物制药的特点

生物制药是医药行业发展的最具潜力的药品来源，具备高投入，高风险，需要相应科技行业发展的支持，需要长时间等待，当然也会有高额回报。目前全球医药行业正在大力发展生物制药，生物医药的前景总体向好。生物制药的研究非常重视知识产权，这是制药企业的生命线。而一种新药品的成功研制，将会在医药界和医药市场树立新的风向标，在给市场带来巨大效益的同时也会给制药企业带来非常丰厚的回报。

在此背景下，各大生物制药企业不断加强知识产权的保护力度，行业间的竞争压力也与日俱增。知识产权主要包括专利保护、商标保护和商业秘密保护等形式，最重要的是专利保护，在申请专利保护的保护期限内任何人、任何企业均无法随意侵犯，专利保护的效力也是最强的，也是最重要的保护形式。

4.2 专利保护

专利保护制度的实施进一步促进了新药的研发和创新，对于技术信息的交流合作和资源的配置等均有促进作用，也进一步加快了产业成果的转化。专利保护规定，优先保护最先申请的专利申请，而且同样的发明研究只会被授予一项专利，该项专利在该专利申请的保护范围内能够形成垄断的地位，当然在这方面也会带来巨大的收益。药品的专利保护是指对药品进行保护，包括在药品的研发和生产中发生的一系列成果和技术，都在专利保护的范围内。此外，在该药物发现了新的适应证和使用范围时也在专利的保护范围内。对药品的包装容器外观等则可以通过申请外观设计专利予以保护。在生物制药领域，很多成果都是通过专利的方式进行保护的。

生物制药的专利保护，对于专利人是非常有利的，能够全面保护专利发明人的生产智慧和科技成果，使其在该领域范围内具备独特的先进性和唯一性，在实现社会效益基础上，也给专利发明人带来巨大经济效益。对于公众而言，专利药的出现势必会在价格成本上高出一般同类药品，给大众带来负担，药品的大范围广泛应用在短时间内无法实现。当新药无法可及至普通大众时，势必会影响民众的生命健康。因此，针对专利保护的双重特性需要辩证处理，保证药品的可及性和保障性能，使大众能够获得更多的生命健康权益。

4.3 商标保护

商标保护是指药品商标被专利保护。药品商标保护的条件是没有被注册过或相似的商标，保护的是上市的药品知识产权，具有保证药品品质和维护商标独特性的标志。商标涉及流通，在药品流通过程中具有商业秘密保护的作用。商业秘密保护是一项非常重要的保护措施，对于没有公开的信息具有保护作用，未经权利人的许可不得随意公开和处理，对权利人来说具有经济效益。对于药品可以针对一些高技艺要求以及复杂传统配方和技艺实施商业秘密保护，能够有效保护权利人的各项权益不受侵犯。

4.4 生物制药专利保护对公共健康的促进作用

生物制药专利保护对生物药品形成了独有的保护范围，保护了专利权人的核心利益，同时这种产权制度也将激发更多的机构与企业创新和研制更多的生物药品，极大地丰富了生物药品种类，促进了彼此之间信息交流与合作的频率，提高了经济和文化的发展速度。生物药品的专利保护以及产权制度不仅是为了追求更高利益的回报，同时也进一步促进了社会文化与建设的进步和发展，维护和保障了公共利益和合理竞争的权利。由于生物制药具有高风险和高投入的特点，发展周期长，因此专利保护的期限一般也较长，也对专利保护的依赖程度很大，反之，知识产权的垄断作用也激发更多企业和机构进一步创新，为人类健康不断提供新的思路和福音。

生物制品种类繁多，随着人类疾病的发生和发展对生物制品的需求也逐渐多样化。生物制品主要分为大分子蛋白类、细胞治疗产品和单克隆抗体等。其中大分子蛋白可以又细分为酶、生长因子和多肽类。单克隆抗体可以根据制备技术与方法，或基因来源的不同细分为嵌合抗体、融合蛋白抗体或人源化抗体以及全人源抗体等。

5.1 全人源抗体类

全人源化抗体也称为人源性抗体或全人抗体，是当前单抗技术研发的主要趋势。全人源抗体可通过噬菌体抗体库技术、转基因小鼠制备人源性抗体、核糖体展示技术、EBV 转化B 细胞克隆技术、单个B 细胞克隆等技术来实现。自从2002年，首个全人源抗体Humira 获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，这一举措促进了全人源抗体技术的进一步发展。国内注册方面，在2000年左右有研究者进行全人源化抗体专利的申请，并且在研究界一直保持稳定的增长和发展趋势。就申请单位而言，主要集中在阿斯利康、雅培制药等申请权利人。目前，在临床上应用较多的全人源化抗体药物主要集中在以血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体（EGFR）等为靶点的抗体药物上，我国生物药品的研制也主要倾向于对VEGF、EGFR 等酶联型受体为靶点的药物研制上，并取得了一定的研究成果。研究发现，近3年的全人源类抗体注册申请主要集中在以下几类，分别为重组抗TNF-α 全人源单克隆抗体注射液、重组全人抗白介素-6 单克隆抗体注射液、重组抗PD-1 全人单克隆抗体注射液、重组抗PD-L1全人单克隆抗体注射液、重组全人源抗RANKL 单克隆抗体注射液、重组全人源抗细胞毒T 淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体注射液。

5.2 人源化抗体类

人源化抗体与全人源化抗体具有一定的差异，人源化抗体是对动物源单克隆抗体的基因进行改造，再在动物中重新表达所需要的抗体，特点是能大部分表达为人源序列的氨基酸，同时又能保持亲本的特异性，减少异源性的差异。目前人源化抗体种类常见的有鼠源、羊驼源、鲨鱼源和骆驼源等。例如 2017年康宁杰瑞注册申报的重组人源化CTLA-4 单域抗体Fc 融合蛋白注射液，就是骆驼源的纳米抗体，它的特点是只保留重链结构，降低免疫原性，经过改造后结构保留了来自亲本的特有活性，稳定性能好。

5.3 大分子蛋白类

大分子蛋白类生物制品研发难度大，需要采用的流程和技术多样复杂，因其本身结构复杂，在来源获得方面主要采用传统的提取、分离、纯化等步骤，该方法获得的产量少，纯度难以保障，对研究大分子蛋白类生物制品带来了很大的难度。现在技术的发展，可以采用基因工程技术制备获得，对比原来的技术在提高产量和纯度方面均大范围提升。当然基因工程获得大分子蛋白制品技术更复杂，尤其是蛋白分子的修饰、折叠等过程，研发难度非常大。如江苏省近3年受理的有关品种的注册申请有19 件，占总受理数27%，其中江苏万邦生化医药集团有限责任公司申报的重组赖脯胰岛素注射液、苏州金盟生物技术有限公司申报的注射用特立帕肽，均已完成临床试验并申报生产注册。获批临床试验的有关品种有12 件，如正大天晴公司被获批的注射用重组人凝血因子Ⅷ，有机会成为国内首个获批上市的产品；
苏州泽璟生物制药有限公司获批临床试验的外用重组人凝血酶，生产技术难度极高，计划开展3 期临床研究。

5.4 细胞治疗类

2017年10月19日，美国FDA 批准了基于改造患者自身免疫细胞的疗法治疗特定淋巴癌患者，该疗法属于嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）疗法（简称细胞疗法），国内也掀起细胞疗法研发热潮。它是一类经人工改造，由胞外抗原结合域、跨膜域和胞内信号转导域组成，集特异性识别靶向肿瘤抗原和激活T 细胞两种作用于一身的T 细胞受体。胞外抗原结合域通常来源于单克隆抗体的单链抗体，胞内信号域为免疫受体酪氨酸活化基序。CAR-T 临床治疗，作为前述的癌症免疫的细胞疗法，需要从癌症患者身上分离T 细胞，通过转染使患者的T 细胞稳定表达CAR-T，并在体外大量扩增CAR-T 细胞，最后将扩增好的CAR-T 细胞回输到患者体内。免疫细胞治疗已成为国际公认的治疗肿瘤的第4 种方法，欧美等国的最新临床试验结果显示其具有良好的应用前景。随着2017年底，FDA 先后批准两个CAR-T药物上市这个里程碑事件，未来免疫细胞治疗行业将迎来高速发展时期，更多的产品将进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验甚至更后面阶段。此外，上海已有多家企业积极开展研究，2021年3月，复兴凯特从吉利德子公司Kite 引进的靶向CD19 的CAR-T 阿基伦赛注射液获批上市，这是国内第一款获批上市的细胞疗法。2021年9月，药明巨诺的瑞基奥伦赛注射液获批上市，是中国首款1 类CAR-T 产品，同时也是中国第二款细胞疗法。

从实践意义上来讲，本文总结了生物药品的监管和注册制度以及上市许可持有人改革等政策法规，并在此基础上总结了部分生物药物的注册情况。本文及时总结了试点地区出现的各种监管问题，对持有人制度的实施和发展提出更高的要求。另外，现有持有人制度下的药品流通和监管系统都还有很大的发展空间，需要根据社会经济的需要及时做出应有的调整和改进。制度的进步和发展离不开理论的指导，同样任何一项药物制度或条例的实施均离不开监管的把控，并及时发现问题和解决问题。在充分分析这些矛盾和问题后，本文结合国外成熟经验和国内具体状况的分析，期待对公共健康的发展有一定的促进作用。

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