吴克复 郑国光 马小彤 宋玉华

现代生命科学的研究进展提示生命起源可能经历RNA-DNA-蛋白质的漫长进化历程，从非细胞形态进化为细胞生物。现代生物是细胞生物与寄生/共生生物的共同体，细胞生物与非细胞生物共进化博弈丰富了生物进化的内涵，在现代生物中呈现出复杂的正常或异常(病态)生命过程。疱疹病毒是古老的非细胞生物，随着人类进化形成了人类疱疹病毒(human herpesvirus, HHV)，主要分为α、β和γ3大类，在人群中广泛传播，不同的HHV有不同的致病效应。人类β-疱疹病毒主要包括HCMV、HHV-6A、HHV-6B和HHV-7，根据序列分析和保守性糖蛋白B(glycoprotein B)测定的结果, 人类β-疱疹病毒与人类γ-疱疹病毒的关系密切(图1)[1]。人类β-疱疹病毒的主要生物学性质已基本阐明，归纳为表1[2～8]。

表1 人类β-疱疹病毒的生物学性质

图1 人类疱疹病毒的分类和关系HSV-1.人类单纯疱疹病毒-1型(HHV-1)；
HSV-2.人类单纯疱疹病毒-2型(HHV-2)；
VZV.水痘带状疱疹病毒(HHV-3)；
EBV.Epstein-Barr 病毒(HHV-4)；
HCMV.人类巨细胞病毒(HHV-5)；
KSHV.Kaposi 肉瘤相关疱疹病毒(HHV-8)

HHV与肿瘤的关系受到广泛的关注。Epstein-Barr病毒(EBV，HHV-4)和Kaposi 肉瘤相关疱疹病毒(KSHV，HHV-8)属于人类γ-疱疹病毒，经过半个多世纪的研究被确认是肿瘤病毒[9,10]。人类巨细胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)属于β-疱疹病毒，在多种人类恶性肿瘤组织中可检出其基因产物，往往与肿瘤细胞和肿瘤血管系统相关，能促进上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)和间充质上皮转化(mesenchymal-epithelial transition，MET)，使宿主的抗HCMV免疫反应失效。有研究发现，HCMV的某些毒株能够启动和促进人类癌症[11]。临床研究表明，急性白血病患者化疗后的HHV感染率高，尤其是β-疱疹病毒感染[12]。

Cantalupo等[13]对3000多例涵盖22种肿瘤的患者标本进行测序，结果表明，EBV和β-疱疹病毒的检出频率高。婴儿的急性淋巴细胞白血病可能与宫内HCMV感染有关[14]。笔者团队建立的J6-1人白血病细胞系有EBV和HHV-6的双重感染，在其骨髓标本中检出新型疱疹病毒颗粒不久后患者死亡，提示HHV-6对病情恶化可能有促进作用。德国研究者报道的CROCO-Ⅱ白血病细胞系与J6-1相似，也有EBV和HHV-6双重感染[15]。近20多年来对人类β-疱疹病毒的多方面研究揭示了此类病毒可能有促癌作用，本文对其研究进展进行综述。

临床资料表明，HCMV可以成为胎儿、异体移植受者和艾滋病患者的致病因素，也可以成为重症监护病房和老年人群的病原体。感染后HCMV可以通过血液播散到所有器官，在机体免疫系统控制下感染者通常持续表现出无临床症状，在病毒载量达到高水平时才出现临床症状。对于持续感染者，随着时间的推移，机体耗费越来越多的免疫资源控制HCMV感染，使免疫系统的整体功能受损，导致免疫衰退[16]。

HCMV已经基本适应人类机体微环境，与人类免疫系统维持平衡，通常状态下不引起临床症状，因此长期以来HCMV未被列为人类的重要病原体。直到近半个世纪以来大量的免疫抑制患者出现危及生命的感染，HCMV才被关注。深入研究发现，其慢性感染与肿瘤等多种疾病相关。研究资料表明，HCMV基因产物存在于多种人类恶性肿瘤组织中，通常与肿瘤细胞和肿瘤血管系统相关。HCMV以及小鼠CMV肿瘤模型相关研究发现，CMV在肿瘤微环境间充质细胞和上皮细胞相互转化方面发挥作用，促进EMT以及MET，促进肿瘤血管生成和增殖，阻碍宿主的抗CMV免疫反应。HCMV感染可以发生在多种器官，并持续感染多种成体干细胞，使之表达IE1、US28和vIL-10等与潜伏期相关的HCMV蛋白，这些蛋白可以促进干细胞增殖、造成基因组不稳定并导致免疫逃逸。感染引起的慢性炎症可诱导活性氧的产生和先天宿主免疫防御反应，如APOBEC可进一步提高基因组的不稳定性，导致癌前病变(如结肠息肉)及癌变。HCMV在大脑中能感染神经元和神经胶质干细胞，提高干细胞存活潜能，增加致癌风险。IE1蛋白通过诱导Sox-2、Nanog和Oct3/4的表达，维持神经胶质母细胞瘤干细胞的生存；
pUS28趋化因子受体诱导COX-2、IL-6的表达和NF-κB、STAT-3的活化，驱动致癌通路；

vIL-10趋化因子在潜伏期的肿瘤细胞中表达，可提高肿瘤细胞的侵袭性(表2)[3]。

表2 人类巨细胞病毒感染主要产物的致癌性质

HCMV能感染多个器官并诱发与HCMV相关的恶性肿瘤。多组研究团队的资料表明，并非所有HCMV毒株都能启始肿瘤的发生，仅某些毒株具有此能力。在“肿瘤启始”发生后，肿瘤细胞容易受到其他促癌因素的影响，HCMV通过多种机制促进肿瘤的进展。这一过程涉及肿瘤发生、发展的多种因素和机体状态的多个方面，包括慢性炎症、髓系细胞浸润、血管生成、免疫抑制和代谢开关。在致癌微环境条件下，HCMV参与多种致癌机制(表3)[11]。

表3 HCMV感染的促癌机制

肿瘤免疫逃逸是HCMV影响肿瘤发生、发展的另一个重要方面，肿瘤与免疫系统的博弈过程包括消除、平衡和逃逸3个阶段。宿主免疫系统通过检测点控制肿瘤的进展，当肿瘤细胞跨越这些检测点时，即形成肿瘤免疫逃逸，导致肿瘤的进展。HCMV基因产物可以损伤体液免疫和细胞免疫的各个方面使其失调。在消除阶段，NK和T淋巴细胞识别和杀伤肿瘤细胞发挥重要作用，新生的成体干细胞和肿瘤前体细胞被HCMV感染，HCMV可以通过多种机制破坏NK和T淋巴细胞的反应和功能。进入平衡阶段，肿瘤细胞的基因组不稳定性逐渐增加，通过免疫抑制机制获得更大的生长潜力。进入第3阶段，由于免疫逃逸，与免疫控制相关的抗癌机制逐渐丧失，逃逸通常伴随着MHC-Ⅰ/MHC-Ⅱ表达下调和T淋巴细胞活性的丧失。HCMV感染相关的免疫逃逸机制是多种多样的(表3)[11]。

玫瑰病毒(roseolovirus)包括HHV-6A、HHV-6B和HHV-7，比HCMV更适应人体微环境，趋向于整合到机体组织成分中，潜伏、隐匿得更深。它们在体内表现出更广泛的细胞嗜性，与其他疱疹病毒类似，可以终生潜伏感染。

早期临床观察难以区分HHV-6A和HHV-6B，二者长期被认为是同一病毒的两种变体，都是HHV-6，经过10多年的研究，科学界才确定二者是进化相关的不同种病毒。它们基因序列的同源性超过88%，有独特的生物学、流行病学和临床特点，但在形态上难以区分，均呈现出HHV的典型特征，即电子密集的20面体核心，并有被膜和脂蛋白包膜。

HHV-6A、HHV-6B和HHV-7大多在儿童时期感染，通常表现为无症状或有轻微不适。HHV-6原发性感染可以引起急性发热性疾病，在6个月～3岁的幼儿中可引起不同程度的发热、癫痫、皮疹、胃肠道和呼吸道症状，典型的皮疹即婴儿玫瑰疹。HHV-7的原发性感染可以引起类似的症状，但发生率低。HHV-6A、HHV-6B和HHV-7在免疫功能低下的患者中可以出现活动性感染，细胞免疫缺陷患者可能有严重或致命的临床表现。HHV-6A、HHV-6B、HHV-7能感染T淋巴细胞、单核-吞噬细胞、上皮细胞和中枢神经系统细胞，在大多数成人中导致终生慢性感染，通常无症状。HHV-6A和HHV-6B也会导致免疫功能低下患者的机会性感染，发生脑炎、肝炎、骨髓抑制、结肠炎和肺炎。它们在多发性硬化症、心肌病、甲状腺炎等慢性疾病中的病因学作用尚有争议，有待于深入研究。HHV-7的致病性尚不清楚，似乎更易受机体免疫机制的控制。

在原发性感染期间，HHV-6将其基因组整合到单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞或骨髓祖细胞等体细胞的端粒中，使其基因组存在于潜伏感染的细胞中，导致其在宿主体内的持续存在并伴随散发的重新激活。HHV-6也可以将其基因组整合到生殖细胞中，导致后代的每个细胞中都携带着病毒基因组，称为遗传性染色体整合的HHV-6(iciHHV-6)，存在于大约1%的人群中，其检出频率从0.2%到2.9%不等，取决于研究调查的人群和地区[17,18]。HHV-6与肿瘤的关系受到广泛关注，是研究热点之一，但是研究结论存在一定争议。与HCMV比较，HHV-6缺乏致癌作用的充分证据，但是有促癌性质(表4)[11,19～22]。

表4 HCMV和HHV-6的促癌性质

与其他疱疹病毒类似， HHV-6A、HHV-6B通过多种机制调节或抑制宿主的免疫反应，促进它们在体内的传播，并维持其长期潜伏感染。目前已经通过体外研究模型阐明了多种HHV-6A、HHV-6B的免疫调节机制(表5)[23]。

表5 HHV-6A和HHV-6B免疫调节机制

自噬是维持细胞稳态和适应应激状态所需的分解过程，分为巨自噬(通常称自噬)、微自噬和分子伴侣介导的自噬，也参与抗微生物免疫反应。自噬由一组自噬相关蛋白介导、几条分子途径参与调控，其中最重要的是mTOR和AMPK途径。自噬调控机制对养分、缺氧和ROS堆积敏感，可以是选择性的，也可以是非选择性的。抗病毒自噬涉及MHC-Ⅱ和MHC-Ⅰ介导的抗原表达，需要由单核细胞前体形成抗原递呈细胞(树突状细胞)，HHV-6在与人类共进化过程中形成了抑制自噬的机制，能够抑制这个过程(图2)[24]。

图2 HHV-6抑制自噬的后果

Eliassen等[25]综合了近年来HHV-6与肿瘤的相关性研究，提出HHV-6A和HHV-6B的可能致癌或促癌机制。HHV-6A的病毒产物U24和DR7A起重要作用，它们阻断凋亡，引起细胞转化、侵袭和改变增殖通道，并通过转激活(transactivation)作用增强其他病毒的致癌性(图3)[25]。

图3 HHV-6A可能的致癌和肿瘤调节机制HHV-6A感染介导的变化可能使凋亡机制紊乱、导致细胞转化、增强侵袭和增殖机制，释放微泡(MVB)，转激活其他病毒的致癌性：EBV、HERV(人类内源性病毒)、HPV(人类乳头状瘤病毒)、HIV-1(人类免疫缺陷病毒-1)

积累的研究资料表明，不同的肿瘤病毒可以有各自独特的致癌机制[26]。HHV-6B通过不同于HHV-6A的病毒产物(如U95、DR7B)以及其他细胞机制介导的作用破坏凋亡机制，导致细胞转化、侵袭和细胞增殖能力增强；
也可能增强其他病毒的致癌活性。HHV-6B还可通过未知的机制促进邻近未感染细胞的生长影响微环境，进而发挥促癌作用(图4)[25]。

图4 HHV-6B可能的致癌和肿瘤调节机制

已有的研究结果对于β-疱疹病毒的致癌性难以得到一致的结论。不同的研究团队在不同地区、不同人群得到的结果可以有很大的差异，甚至出现相悖的结果。这些地区、人群可能流行不同的病毒毒株，仅某些有致癌或促癌作用。深入研究和进一步病毒分型可能找出致癌性强的毒株。

iciHHV-6的深入研究不但可能为某些罕见肿瘤的发生、发展提供新的线索，而且可能为内源性肿瘤的起源研究提供新的线索。

现有的抗疱疹病毒药物靶向裂解途径感染，对隐性感染和再激活感染无效；
疱疹病毒作为溶肿瘤细胞治疗载体的研究也有赖于隐匿状态下激活和抑制调控机制的阐明，溶细胞感染和隐匿感染或激活的调节机制将成为抗疱疹病毒治疗研究的新热点[27]。

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