段春苗，熊云云，王拥军

世界范围内，卒中多年来的发病率、死亡率在疾病谱中一直处于前3位。流行病学研究结果表明，2019年我国每年新发卒中约394万人，每年卒中相关死亡人数约219万，存活的患者中约有3/4遗留功能残疾[1]。轻型卒中占缺血性卒中的比例高达50%[2-3]。中国国家卒中登记数据库（China national stroke registry，CNSR）Ⅰ期（2007—2008年）、Ⅱ期（2012—2013年）、Ⅲ期（2015—2018年）比较研究显示,我国卒中患者NIHSS评分较前降低（NIHSS评分中位数分别为4分、3分和3分），轻型卒中（NIHSS评分≤5分）患者比例在CNSR-Ⅲ中高达65%[4-5]，可见轻型卒中疾病负担有增加趋势。对于非心源性轻型卒中（NIHSS评分≤3分）患者，在发病24 h内阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗是标准治疗方案[6]；
而对于心源性轻型卒中（NIHSS评分<8分）患者，2016年欧洲心脏病学会心房颤动管理指南推荐可在发病3 d内给予抗凝治疗[7]，但仍有约30%的患者出院时不能独立行走[8]，30%的患者90 d有不良功能预后（mRS评分2～6分）[9]，17%的患者1年时留有明显神经功能残疾（mRS评分3～6分）[10]。虽然目前静脉溶栓对于发病4.5 h时间窗内急性缺血性卒中的功能改善为Ⅰ类推荐[11]，甚至借助于灌注影像不匹配将时间窗扩展到发病9 h[12]，但是受限于就诊时较轻的症状，溶栓获益空间小以及担心溶栓后的出血风险，美国仅约1/5的轻型卒中（NIHSS评分≤5分）急性期患者接受静脉溶栓治疗，我国这个比例更低[13-15]。既往大多数关于静脉溶栓的随机对照临床试验均将轻型卒中排除在外，故目前关于溶栓治疗在轻型卒中患者中的疗效及风险存在争议，本文对既往研究进行总结，旨在为临床医师进行溶栓决策以及未来设计轻型卒中相关研究提供参考。

目前轻型卒中的定义尚不统一。2010年以前多采用临床描述，如轻微神经功能缺损，持续时间略长，随访时大多可恢复来定义轻型卒中[16-18]。2010年Fischer等[19]提出NIHSS每一项评分为0分或1分，其中意识评分必须为0分，或者NIHSS评分≤3分定义的轻型卒中有最好的出院和3个月功能结局。自此开启了以NIHSS评分来定义轻型卒中的时代。另有一些研究采用mRS评分≤3分来定义轻型卒中[20-21]。目前大部分研究采用NIHSS评分≤5分[22-25]或NIHSS评分≤3分[26-28]这两种标准定义轻型卒中。来自中国卒中中心联盟（China Stroke Center Alliance，CSCA）百万人登记数据库的一项研究显示，采用NIHSS评分≤5分或≤3分定义的轻型卒中患者有类似的临床特征和出院临床预后[29]。单纯使用NIHSS评分定义轻型卒中有一定局限性：①NIHSS侧重于对左侧大脑半球梗死的评估，对右侧大脑半球及后循环梗死评估不足；
②NIHSS各亚项间不是均衡分布的，过于集中于对某一亚项严重神经功能缺损的评估，一个小的基底节区梗死评分可能会大于一个大的皮质梗死评分；
③NIHSS无法评估认知、情绪等神经功能缺损表现；
④对于再灌注治疗来说，NIHSS的最大缺陷是无法反映颅内外血管状态和脑组织灌注状态。因此，单纯使用NIHSS评分定义轻型卒中是有局限性的。

另有学者提出将影像学参数引入到轻型卒中的概念。波士顿急性卒中影像评分（Boston acute stroke imaging scale，BASIS）分型定义了重型卒中和轻型卒中，如果CTA或MRA上有明确的颅内外大血管闭塞为重型卒中；
若没有大血管闭塞，但是在平扫CT或DWI上有显著的梗死灶，也划为重型卒中；
除此之外则归为轻型卒中[30]。BASIS分型对急性缺血性卒中的死亡、功能预后结局有更好的预测价值[30]。另外，BASIS分型能直观地反映责任血管的情况，可更好地为轻型卒中治疗的早期决策提供依据。但是，早期过多的影像学检查可能造成更长的院内延误。

由于大多数溶栓试验均将轻型卒中排除在外，轻型卒中的溶栓证据有限。美国国立神经疾病与卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）阿替普酶卒中研究的一项基于NIHSS评分、临床症状和卒中亚型分为5种不同轻型卒中综合征的回顾性分析显示，溶栓组相较于安慰剂组有从溶栓中获益的趋势，但由于样本量少，并没有获得统计学差异，同时症状性颅内出血风险为0～4%[31]。2014年一项包含NINDS、欧洲急性卒中协作研究（European cooperative acute stroke study，ECASS）系列和国际卒中试验-3（the third international stroke trial，IST-3）等九大溶栓试验的荟萃分析显示，急性轻型卒中（NIHSS评分≤4分）早期静脉溶栓相较于不溶栓组可增加48%的获益，且治疗越早，获益越大，虽然在这项分析中轻型卒中仅占10%（666例）[11]。IST-3事后分析显示，发病3 h时间窗内，基线NIHSS评分≤5分的轻型卒中患者，静脉溶栓与患者6个月存活与功能独立相关（OR3.31，95%CI1.24～8.79），且溶栓组无一例发生症状性颅内出血[32]。来自美国跟着指南走（get with the guideline，GWTG）卒中登记数据库的一项回顾性分析纳入5910例发病4.5 h时间窗内接受阿替普酶静脉溶栓治疗的NIHSS评分≤5分的患者，显示症状性颅内出血发生率为1.8%，死亡率为1.3%，但是约30%出院时不能独立行走或直接回家，73%住院时长超过3 d[23]。另一项来自韩国多中心登记数据库的研究回顾性纳入发病4.5 h时间窗内的急性轻型卒中（NIHSS评分≤5分）患者共1384例（其中静脉溶栓194例），显示溶栓组相较于未溶栓组3个月mRS评分0～1分的患者比例无增加，单因素分析差异无统计学意义[33]。基于美国国家住院患者样本（nationwide inpatient sample，NIS）的一项研究显示，静脉溶栓尽管有增加颅内出血的风险，但与患者出院能直接回家良好预后相关（OR1.90，95%CI1.71～2.13）[13]。以上回顾性分析显示，轻型卒中患者可能可以从静脉溶栓中获益，且不增加颅内出血风险。目前公开发表的一项3期前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验——阿替普酶治疗轻度症状缺血性卒中的潜力（potential of rt-PA for ischemic strokes with mild symptoms，PRISMS）共纳入313例急性非致残性缺血性卒中患者（其中溶栓组156例），显示静脉阿替普酶治疗组相较于阿司匹林治疗组并未给患者带来90 d良好功能获益，反而增加症状性颅内出血风险，但该试验由于入组慢提前终止，未达到预期样本量（948例），结论的可靠性有待商榷[34]。

基于以上研究，各国急性缺血性卒中早期管理指南均对轻型卒中溶栓治疗给出了相应的推荐意见。美国心脏学会/美国卒中学会急性缺血性卒中早期管理指南2019更新版和欧洲卒中组织急性缺血性卒中静脉溶栓指南2021版均推荐，对于发病4.5 h时间窗内的急性致残性轻型卒中患者给予静脉阿替普酶治疗，而对于急性非致残性轻型卒中患者则不推荐溶栓治疗[35-36]。我国缺血性脑血管病临床管理指南2019版推荐，对于发病3 h时间窗内的急性非致残性轻型卒中患者给予静脉阿替普酶治疗，证据级别为C级[37]。

3.1 轻型卒中合并大血管闭塞 大血管闭塞患者由于存在良好的侧支代偿可以表现为轻型卒中[38]。卒中溶栓安全实施（safe implementation of thrombolysis in stroke，SITS）注册登记研究显示，有25%的轻型卒中合并颅内外大血管闭塞[39]，而合并大血管闭塞是急性轻型卒中早期神经功能恶化的一个重要预测因素[40]。有研究显示合并大血管闭塞的急性轻型卒中高达40%会发生早期神经功能恶化[41]，然而对于这部分患者早期再灌注治疗尚缺乏足够的证据。来自浙江大学医学院附属第二医院的一项研究显示，静脉溶栓治疗是伴有严重大血管狭窄/闭塞的轻型非致残性卒中患者90 d良好功能预后的独立预测因子[42]。一项纳入北美洲、欧洲和亚洲16个三级卒中中心336例患者的观察性研究显示，急性轻型卒中（NIHSS评分<6分）合并大血管或远端血管闭塞患者，静脉溶栓治疗与90 d良好功能独立呈正相关，且不增加全身性或症状性颅内出血风险[43]。来自法国轻型卒中合作组的一项研究显示，对于轻型卒中和大血管闭塞患者，桥接治疗与单纯静脉溶栓有类似的90 d良好功能预后，单纯静脉溶栓显示出更高的症状性颅内出血的安全性，但亚组分析显示，对于大脑中动脉M1段闭塞患者桥接治疗可能有更多的获益，而大脑中动脉M2段闭塞患者似乎更适合单纯静脉溶栓治疗[44]。来自法国轻型卒中合作组的另一项研究显示，对于轻型卒中和基底动脉闭塞患者，桥接治疗相较于单纯静脉溶栓与90 d良好功能预后相关，且不增加症状性颅内出血风险[45]。2021年一项基于14项研究共纳入2134例患者的荟萃分析显示，对于急性轻型卒中合并大血管闭塞患者，血管内治疗相较于药物治疗并未增加良好的功能预后，反而增加症状性颅内出血和死亡风险，但各研究间存在很大的异质性[46]。基于德国卒中登记-血管内治疗（German stroke registry-endovascular treatment，GSR-ET）和卒中治疗安全实施-国际卒中溶栓登记（safe implementation of treatments in stroke-international stroke thrombolysis register，SITS-ISTR）两个数据库的一项研究显示，对于急性轻型卒中（NIHSS评分≤5分）合并大血管闭塞患者，静脉溶栓相较于桥接治疗或直接机械取栓能带来2.16倍的90 d良好功能预后[47]。近期发表的一项国际多中心观察性研究也显示，对于前循环大血管闭塞相关性轻型卒中（NIHSS评分≤5分），桥接治疗相较于单纯静脉溶栓与较低的90 d良好预后（mRS评分0～1分）率相关（OR0.73，95%CI0.55～0.96），且在灌注错配体积≤40 mL的患者中，桥接治疗效果更差，提示未来的临床随机试验可能需要加入灌注影像学评估以筛选合适的患者[48]。

还有一些关于替奈普酶用于轻型卒中合并大血管闭塞的研究。替奈普酶是第3代静脉溶栓药物，与阿替普酶相比，半衰期更长，对纤维蛋白有更强的亲和力，对纤溶酶原激活物抑制剂-1有更强的耐受性，出血风险低，使用方便[49]。替奈普酶治疗动脉闭塞的轻型卒中（TNK-tPA evaluation for minor ischemic stroke with proven occlusion，TEMPO-1）研究是一项评估不同剂量替奈普酶用于轻型卒中（NIHSS评分≤5分）合并大血管闭塞患者的Ⅱ期剂量探索临床试验，结果显示替奈普酶治疗轻型卒中合并大血管闭塞是安全可行的，血管再通率可达60%[50]。目前正在进行的TEMPO-2（临床试验注册号：NCT02398656）旨在比较在轻型卒中合并大血管闭塞患者中替奈普酶相较于常规抗血小板治疗的有效性和安全性。

3.2 NIHSS评分2～5分亚组人群 来自奥地利卒中单元登记数据库的一项回顾性分析纳入80 634例NIHSS评分≤5分的急性缺血性卒中患者，在NIHSS评分2～5分亚组中静脉溶栓与90 d良好功能预后相关，但同时增加症状性颅内出血风险[51]。轻型和快速缓解卒中研究（mild and rapidly improving stroke study，MaRISS）共纳入1765例NIHSS评分≤5分的急性轻型卒中和TIA患者（其中静脉溶栓组999例），显示阿替普酶静脉溶栓组与未溶栓组有类似的90 d功能预后，症状性颅内出血风险低（0.3%），但在NIHSS评分3～5分组发现静脉溶栓与90 d卒中影响量表-16（stroke impact scale-16，SIS-16）评分高相关[9]。

一系列在研的临床试验未来将为轻型卒中患者的溶栓治疗提供更多的临床证据。抗血小板药物与阿替普酶治疗轻型急性缺血性卒中比较（antiplateletvs.rt-PA for acute mild ischemic stroke，ARAMIS）研究（临床试验注册号：NCT03661411）比较阿替普酶与双抗（阿司匹林+氯吡格雷）治疗轻型卒中的有效性和安全性。低NIHSS评分缺血性卒中的血管内治疗（endovascular therapy for low NIHSS ischemic strokes，ENDOLOW）（临床试验注册号：NCT04167527）和轻型卒中治疗策略评估（minor stroke therapy evaluation，MOSTE）（临床试验注册号：NCT03796468）研究会提供更多血管内治疗与静脉溶栓对于轻型卒中合并大血管闭塞的有效性和安全性的证据。另外，由首都医科大学附属北京天坛医院发起的注射用重组人尿激酶原治疗发病4.5 h时间窗内急性轻型缺血性卒中临床试验（prourokinase in mild ischemic stroke，PUMICE）（临床试验注册号：NCT05507645）将会给轻型卒中超早期治疗提供更多的药物选择。TEMPO-2将提供新一代溶栓药物替奈普酶在轻型卒中合并大血管闭塞患者中应用的证据。

【点睛】轻型卒中患者比例有逐年升高趋势且预后不佳，目前轻型卒中超早期静脉溶栓治疗的有效性和安全性仍存在争议，期待高质量的随机对照试验提供更多证据。

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