钟露苗，曾令贵（.湖南省药品审评与不良反应监测中心，长沙 4003；
2.湖南省药品监督管理局，长沙 4003）

医疗机构制剂是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂[1]。2005年国家食品药品监督管理局出台了《医疗机构制剂注册管理办法（试行），对医疗机构制剂注册实行审评审批管理。2017年7月1日起《中医药法》将医疗机构中药制剂实行审批和备案分类管理[2-3]，对仅应用传统工艺配制的医疗机构中药制剂报省级药品监管部门备案即可。2018年2月，国家食品药品监督管理总局发布《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》[4]，对传统中药制剂定义及备案等事宜进行了规定，全国启动了传统中药制剂备案工作，由此也迎来了医疗机构制剂开发的又一轮高潮，推动了中医药的传承和创新。但是随着越来越多的医疗机构制剂问世，加之备案制没有了审评技术把关环节，监管也面临着新的挑战。笔者从医疗机构不良反应监测和再评价监管现状入手，针对公众面临的用药风险，着力提高监管效能，在国内首次设计并初步实践了患者自主报告医疗机构制剂不良反应与疗效信息系统（以下简称“系统”），并提出实现系统设计预期目标的展望与建议，以期为我国患者直接报告药品不良反应提供借鉴。

医疗机构配制的制剂在临床防病治病、填补用药空缺、提高人们健康水平中发挥着不可或缺的作用，尤其是一些特色医院制剂，能够有效满足患者临床特殊用药需求，是市场上没有供应的品种，也是上市药品无法替代的[5]，但其实质也是医疗机构为了满足临床需要、用于防病治病的药品，其安全有效性是保障患者用药合法权益的基本前提。据此，国家对其安全性的监管也出台了相关的要求，涉及到与医疗机构制剂不良反应监测与再评价相关的法律法规规章文件主要有以下五个：

1.1 《药品管理法》[6]

该法2019年修订版首次提出国家建立药物警戒制度，要求对药品不良反应和其他与用药有关的有害反应进行主动监测、科学识别、专业评估和及时控制。要求对医疗机构制剂发现疑似不良反应的应当及时报告。

1.2 《中医药法》[2-3]

该法要求医疗机构应当加强对备案的中药制剂品种的不良反应监测，并按照国家有关规定进行报告。药监部门应当加强对备案的中药制剂品种配制、使用的监督检查。

1.3 《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》[1]

该规章要求配制和使用制剂的医疗机构应当注意观察制剂不良反应，并按照国家药监部门的有关规定报告和处理；
省级药监部门对质量不稳定、疗效不确切、不良反应大或者其他原因危害人体健康的，应当责令医疗机构停止配制，并撤销其批准文号，同时规定在再注册时须提供3年内制剂临床使用情况及不良反应情况总结。

1.4 《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》[4]

该公告要求医疗机构应当进一步积累临床使用中的有效性数据，严格履行不良反应报告责任，建立不良反应监测及风险控制体系；
省级药监部门发现质量不稳定、疗效不确切、不良反应严重或者风险大于效益的制剂，应当取消医疗机构该制剂品种的备案，并公开相关信息。

1.5 《药品不良反应报告和监测管理办法》[7]

该规章规定个人发现新的或者严重的药品不良反应时，可以向医师、生产企业、经营企业或者药品不良反应监测机构报告，必要时提供病历资料；
对于监测过程中获取的商业秘密、个人隐私、患者和报告者信息应当予以保密；
同时规定医疗机构制剂的不良反应报告和监测管理办法由各省级药品监管部门会同同级卫生行政部门制定。

2.1 缺乏医疗机构制剂不良反应报告实施的指导文件

尽管相关法规明确了医疗机构应履行不良反应监测与报告责任，省级药监部门应会同同级卫生行政部门制定医疗机构不良反应报告和监测管理办法，但是目前各省未见出台相关文件，地方法规未给予支持。

2.2 缺乏医疗机构制剂不良反应上报的日常渠道

国家药品不良反应监测系统仅针对上市后的药品，医疗机构制剂发生的不良反应没有日常监测报告渠道。医疗机构仅在医疗机构制剂再注册时提交不良反应总结外，没有常规渠道向监管部门报告不良反应，导致监管部门对医疗机构制剂安全性信息掌握有限，加大了监管难度。

2.3 医疗机构制剂不良反应产生原因多种

制剂处方筛选不合理、工艺生产不规范、交叉污染、使用不合理和个体差异均是导致不良反应发生的原因。大部分患者为门诊或者出院带药，离院未及时跟踪制剂的不良反应，患者没有意识、也没有途径上报，因此，造成医院制剂的不良反应未被注意并缺少警示[8]。大部分说明书上无不良反应、注意事项和禁忌证的提醒[9]。

2.4 医疗机构制剂上市前监管弱化导致风险增加

审批制下的医疗机构制剂在获批之前必须经过技术审评，而备案制只是形式审查，对备案资料的完整性和真实性进行核查，并不对其进行实质性审查，去掉了为制剂安全有效性把关的技术审评环节，降低了医疗机构中药制剂的准入门槛。医疗机构制剂临床前研究基础薄弱，使用范围局限，病例少，尽管备案要求提供的资料与申请注册时的资料相同，但技术资料的质量缺乏保障。备案制实施后，品种数量的激增，适用人群也迅速扩大，医疗机构制剂临床使用中存在着较大的安全隐患，对监管部门提出了更高的要求，也增加了监管难度。

3.1 系统开发背景

鉴于医疗机构制剂在临床应用的风险，对其在实际临床应用情况的监督、对其安全有效性进行持续性的监测并适时开展再评价是保证患者用药安全的必要手段。冯爽等[5]建议监管部门针对医疗机构制剂开发出相关不良反应监测系统。王晓曦等[10]通过调研发现，医疗机构中药制剂再注册中对制剂不良反应情况的总结分析难以真实反映制剂实际使用中存在的安全风险，认为有必要完善制剂不良反应监测体系，加强制剂不良反应监测，及时发现风险信号乃至药材的未知毒性，应建立临床疗效跟踪监测体系。Basch[11]认为患者是承担药品治疗风险和成本的主体，其用药过程中早期的症状比专业人员更敏感，患者直接报告药品不良反应可以为药品风险评估增加有价值的信息。边蕾等[12]认为患者直接报告的有定性描述较为详细，可增加不良反应报告数量和新的不良反应症状，有助于早期发现不良反应等方面的优点，作为报告系统的重要补充为监管决策提供了依据。国际上已有很多发达国家建立了药品不良反应公众报告途径，包括美国、加拿大、澳大利亚、英国、瑞典、丹麦、荷兰等发达国家[12-15]，在瑞典国内就形成了以医疗机构报告为主、患者报告为辅的药物警戒体系[14]。本系统的设计遵循了《药品管理法》提出的“以人民健康为中心，坚持风险管理、全程管控、社会共治”的原则，顺应了《药品管理法》对医疗机构制剂不良反应报告要求更为严格的要求，应报告的范围由“严重”改为“疑似”[16]。

作为创新监管方式、提高监管效能的有效举措之一，系统运行有以下优点：

一是有利于强化监管：通过建立患者直接报告制剂疗效和不良反应的方式，便于监管部门采集到更多的制剂使用过程的反馈信息，全面及时掌握医院制剂的安全性和有效性，推进医疗机构制剂上市后再评价工作和高质量发展，为省药监局开展针对医疗机构制剂的行政监管提供技术支撑，同时也保障了制剂品种使用过程的质量与安全，强化了医疗机构制剂单位自主管理诚信与自律。

二是有利于产品创新：通过患者直接报告的途径，以患者为中心对制剂的安全性、有效性进行评价，能更客观地反映制剂临床实际情况，可以逐步积累形成制剂疗效和不良反应的海量信息，帮助医疗机构发现自身制剂产品存在的不足，提供改进的方向，也为成熟制剂转化为新药提供真实世界数据。

三是有利于社会共治：通过推动该系统的广泛应用，鼓励更多患者根据自身用药后的感受自主报告，还能进一步提升社会舆论的关注程度，普及药品监管政策和用药安全知识，推动社会公众共同参与治理意识的提高。

3.2 系统设计关键点

系统定位供患者使用医疗机构制剂后填报相关制剂的疗效和不良反应，其重点在于实现方便患者填报，核心在于可获取疗效和不良反应信息。系统功能的实现要注意影响疗效和不良反应的干扰因素的排除：如恶意填报、多种药合用的影响、疾病本身的影响等。同时关注系统本身的安全性问题并注意对患者的隐私保护。

系统主要分为三个部分：手机端、电脑端和电脑手机互动（见图1）。患者通过手机微信小程序扫描监管部门赋予的二维码，报告使用医疗机构制剂后的疗效与不良反应，实现数据收集目标。监测人员利用计算机对收到的信息进行审核、统计、分析、评价。电脑端配备医疗机构制剂配制单位与医疗机构制批准或备案品种的基础数据库，实现数据审核、风险发现评价与报告目标。同时电脑端设计预警规则，将风险预警同步以短信形式发送给监测人员，实现督促监测人员及时审核、及时发现风险目标。

图1 患者自主申报医疗机构制剂不良反应与疗效评价系统设计与功能模块图Fig 1 Design and functional module of adverse drug reactions and efficacy evaluation system for medical institutions from patients" self declaration

3.3 系统功能分区

系统主要实现有四大功能模块：一是数据收集，二是数据监测与审核，三是风险评价与报告，四是系统运行支撑。

3.3.1 数据收集 省药监局在对医疗机构制剂进行审批或备案时，赋予二维码，每个码对应一个批准文号或备案号，要求医疗机构在制剂说明书、标签或内外包装的显著位置上印刷该二维码。

患者利用手机扫描二维码后出现两部分信息，一部分是基本信息，至少包括制剂名称、成分、规格、功能主治、用法用量、禁忌、不良反应、注意事项、批准文号/备案号、配制单位/委托配制单位等，其内容与注册审批或备案信息一致，无需填写；
一部分是患者对制剂的评价信息。

患者扫描后首先出现“知情同意页”，告知患者填报的信息仅用于为评价医疗机构制剂的安全有效、保障公众健康服务、要求患者真实填报。患者可以选择同意或不同意，充分尊重患者个人填报意愿。设置了必填项与选填项[16]，愿意填报的将完成以下信息：制剂批号、患者姓名、性别、年龄、原患疾病、过敏史、用药周期、疗效评价（“疗效好”“疗效一般”“无效”）、合并用药、曾使用该制剂情况、不良反应、采取措施（“看医师”“停止服药”“未采取措施”）、转归（“已好转”“未好转”“死亡”），其中将不良反应采取通俗易懂、大众易理解的述语，对常见的不良反应（见表1）采取勾选方式，其他采取手动填写方式。必要时，患者可以在附件上传相关的佐证资料，如患者生化检验单、B超检测结果、病历等。

表1 常见不良反应目录设置Tab 1 Common adverse reaction directory settings

3.3.2 数据监测与审核 监测人员审核收到报告的有效性，剔除不符合常规的报告。通过规则设定，系统自动排除重复报告，监测人员同时按一定的比例抽查报告。关注发生严重不良反应、死亡以及不良反应聚集的品种，设定动态化可调整的预警规则，将发生不良反应后选择“看医师”默认为严重不良反应，以短信方式将预警同步通知监测人员，监测人员及时审核预警，参照药品聚集性药品不良反应事件审核技术标准出具审核意见（信号关闭、继续监测、关注、其他）。审核认为有风险的逐级报告，并采取相应处理措施。

3.3.3 风险评价与报告 监测部门定期对收集的报告汇总分析，挖掘风险信号，对信号进行评价，确认是否存在安全风险。如有风险，及时报告省药监局。省药监部门可根据监测部门提交的风险情况，与医疗机构进行沟通，要求医疗机构分析风险、提供处理意见；
必要时，省药监部门可组织现场检查、抽检、专家论证，评估获益与风险比，评价品种的安全有效性。省药监部门可根据监测、现场检查、检验和专家论证的情况，对涉及配制质量问题的，责令暂停配制，医疗机构整改符合要求后方可继续配制；
对制剂存在安全隐患且风险大于获益的制剂，更新制剂使用说明书，发布制剂使用风险预警信息，甚至撤销其备案号或制剂批准文号，停止其在临床使用等，主动控制安全性风险[10]。

3.3.4 系统支撑功能 系统配备数据自动清洗功能，设置规则限制重复填报，如一周内同患者、同制剂、同不良反应的报告自动识别，并给予标记，提醒清理，设置回收站功能，清理的数据进入回收站，不允许直接删除报告数据。系统可以可视化提示风险与有临床价值的信号，主页显示不良反应报告数、无效报告数、疗效好的报告数累计排名前20位的医疗机构制剂。系统具有检索、统计、查询、导出功能，手机端上报的所有字段均可作为检索条件，能支持查询结果数据导出Excel文件；
实现对医疗机构、医疗机构制剂、患者性别、患者年龄、原患疾病、疗效、不良反应损害系统分类、不良反应严重情况等的统计分析。系统配备全省医疗机构制剂单位与制剂品种数据库支撑模块，方便在监测审核与风险评价中查找与制剂相关信息的获取，结合其审批或备案时的资料进一步评估其风险。

该系统于2021年9月1日起选取了具有代表性的8家医疗机构56个制剂品种试用3个月，现已由湖南省药监局、省卫健委和省中医药管理局联合发文于5月1日正式启用。目前，系统共收到1515份报告，其中无效报告63份，有效报告1452份。有效报告涉及医疗机构20家，涉及品种59个。有效报告中评价为“疗效好”的1305份、“疗效一般”的138份、“无效”的9份。有效报告中没有不良反应的1427份，有不良反应的25份，不良反应上报占比1.75%，发生不良反应选择“看医师”的2份。

25份不良反应报告中，有3份提示曾经对其他物质过敏；
有18项涉及合并用药；
“疗效好”的10份，“疗效一般”的13份，“无效”的2份；
停止服药后好转的11份，未采取措施的12份，选择“看医师”的2份。

通过检索与分析，重点评价了不良反应报告数量排名较前且涉及到了“看医师”的病例，结合其原患疾病、合并用药、不良反应表现、治疗与转归情况，认为风险仍在可接受范围内，但对不良反应报告数量较多的制剂提醒医疗机构加强监测，关注其风险与获益平衡情况，系统的内在应用价值正在逐步体现出来。

5.1 参与患者较少

系统运行至今收到有效报告1452份，仅涉及20家医疗机构的59个品种。建议省药监部门加大对医疗机构的督促和检查力度，确保医疗机构按要求在制剂包装上印刷患者报告所需的二维码，严禁其干涉患者自主上报；
加大对社会公众的宣传力度，让更多的人了解自主报告渠道，掌握报告操作方法，鼓励患者使用医疗机构制剂后，自主参与制剂的评价，如实客观地填报相关信息，不得任何恶意造假；
同时医疗机构应主动宣传自主报告系统，告知患者填报方法。医疗机构应采取人工或医院公众号、微信小程序、手机APP等信息化方式对使用制剂的患者进行回访，尤其针对出院带药的情况，提升对患者的宣传，加强不良反应的上报意识，提醒患者通过扫描二维码对制剂进行评价并填报其不良反应。

5.2 收集信息有限

该系统主要针对患者，考虑患者的受教育程度与专业水平，系统设计的必填项只涉及了一份符合上报基本要求的不良反应报告的四要素，因此所获得的能用于评价的信息非常有限，收集到的信息只能作为信号源。建议随着系统后续的应用推广，鼓励医师、护士和药学工作者参与填报，如杨琳等[17]探索了医院药品不良事件收集方法，将被动监测改为主动监测，明确人员责任划分，加大奖惩力度，调动工作积极性，规范报告流程，使新的、严重报告比例都有很大提高，护士及医师上报的数量均显著升高，专业人士的参与将大大提高报告的质量和价值[16-17]。

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