韦业刚 冯韦丽 覃舒婷 唐 茜 莫军扬

(柳州市人民医院乳腺甲状腺一病区，广西柳州市 545000)

【提要】 乳房包膜挛缩是乳房假体植入隆乳术或乳房重建手术后常见的并发症之一。包膜挛缩会造成乳房外形改变及疼痛，严重影响手术效果，是造成患者再次手术的主要原因。包膜挛缩的发生机制仍未完全明确，相应的预防措施也存在较多争议。本文就乳房假体包膜挛缩发生的危险因素及预防的研究进展做一综述，为降低乳房包膜挛缩发生率，以及提高患者手术效果与生活质量提供参考。

近年来，随着乳房假体植入物工艺的不断改善，假体植入在隆乳术及乳房重建手术中的应用显著增加。包膜挛缩是乳房假体植入手术后常见的并发症之一[1-2]，包膜挛缩的形成是一个渐进的过程，随着时间的推移其发生率逐渐增加。异物反应是乳房假体植入后的一种自然反应，随着时间的推移，促炎细胞数量减少，成纤维细胞在假体周围聚集形成一个包膜囊。正常情况下，包膜囊又软又薄，不会影响乳房的形状。但在某些因素作用下会发生过度异物反应，导致包膜组织过度增生、增厚、收缩，称为包膜挛缩[3]。挛缩的包膜在组织学上呈三层结构：内层富含中性粒细胞、巨噬细胞等，主要参与假体周围的炎症反应；
中间层由疏松结缔组织构成，富含肌成纤维细胞，表达多种促纤维化因子，在包膜挛缩中发挥重要的作用；
外层为致密结缔组织，富含胶原蛋白。研究发现，隆乳术后包膜挛缩发生率在5%～19%之间，而乳房重建手术后包膜挛缩发生率更高，为19%～25%[4]。包膜挛缩会造成乳房外形改变及疼痛，严重影响手术效果，常导致再次手术或者多次手术，给患者身心带来巨大的痛苦[5]。有学者将隆乳术后包膜挛缩分为4级[3]：Ⅰ级指与正常乳房一样(完全自然)；
Ⅱ级(轻度)指乳房轻度变硬,假体可扪及，但外表看不出；
Ⅲ级(中度)指乳房中度变硬,假体容易扪及，且易看到；
Ⅳ级(重度)指乳房严重变硬、疼痛，扭曲变形较显著。目前包膜挛缩形成的确切病理生理机制及预防措施尚不完全明确，本文就乳房假体包膜挛缩发生的危险因素及预防措施做一综述。

1.1 假体选择 假体根据表面纹理，可将假体分为毛面假体和光面假体。研究发现，假体植入物的表面纹理是包膜挛缩发生的危险因素，光面假体植入物的包膜挛缩率较毛面假体植入物更高[6]。另外，假体植入物的尺寸较小(<350 cc)也是包膜挛缩发生的危险因素[7]。其原因可能是假体重量和体积的增加会拉伸包膜囊，减少包膜囊紧绷及挛缩的发生；
另一个原因可能是较大的假体植入物通常放置在具有较高体重指数的患者体内，这些患者拥有更良好的假体植入空间和更多的软组织覆盖，这可减少包膜挛缩的发生率。而假体的形状(圆形或解剖形)对包膜挛缩的发生率无明显影响[8]。

1.2 手术操作 假体植入过程中的手术操作对包膜挛缩的发生也会产生影响：(1)手术切口的选择。目前临床上隆乳术常用的切口有乳晕切口、乳腺下皱襞切口及腋下切口，选择乳晕切口的患者发生包膜挛缩的概率较选择其他两个切口的患者更高，因为选择乳晕切口时容易损伤乳腺导管,可能会引起假体周围感染，增加包膜挛缩的发生风险[9]。(2)假体植入的平面。目前常用的假体植入解剖位置有乳腺后平面、胸大肌下平面、肌筋膜平面，乳腺后平面因解剖位置的自然性良好而成为假体安置的标准位置，该解剖平面的手术操作相对简单，但是有研究表明该解剖平面的包膜挛缩发生率较高，选择胸大肌下平面及肌筋膜平面植入假体可以减少假体外露，减少包膜挛缩的发生率[10]。(3)手术后血肿形成、手套滑石粉等异物残留也会增加包膜挛缩的发生风险[7]。

1.3 细菌感染及生物膜 细菌感染是乳房假体植入术后常见的并发症之一，大多数患者的感染发生在术后1个月后，表现为持续性的慢性炎症。手术部位细菌感染会导致包膜组织过度增生、收缩，包膜挛缩的发生风险增加[11]。另外，细菌会在假体周围聚集形成细菌生物膜，刺激假体周围组织纤维化，促进包膜挛缩形成[5，12]。

1.4 免疫性因素 包膜挛缩的发生与一系列慢性炎症有关，涉及多种免疫因子。假体植入后周围包膜纤维组织的沉积和重构取决于多种因素，如炎症细胞聚集、成纤维细胞向肌成纤维细胞转化、胶原蛋白沉积和新血管生成等，这些因素的相互作用促进包膜组织纤维化的进程[2，13-14]。肌成纤维细胞是参与包膜挛缩形成的主要细胞之一，具有很强的收缩能力及分泌功能，其分泌的胶原纤维与包膜挛缩紧密相关，胶原纤维过多会引起假体包膜过度纤维化，进而导致包膜挛缩的发生[2，13]。有研究表明，包膜挛缩程度越重，包膜挛缩组织中肌成纤维细胞越丰富[15]。转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)在纤维过度增生过程中扮演着重要角色[16]。在创面愈合早期，TGF-β促进内皮细胞增殖、细胞外基质产生、新生血管生成；
在创面愈合后期，TGF-β促进成肌成纤维细胞的分化、活化和增殖，肌成纤维细胞的增加促进了包膜挛缩的发生。研究表明，TGF-β/Smad3 信号传导通路参与包膜组织纤维化过程，诱导胶原蛋白表达，促进包膜组织纤维化[17]。肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)也是包膜挛缩形成过程中关键因子，TNF-α可以诱导成纤维细胞中TGF-β的表达，并影响TGF-β/Smad3信号传导通路，其表达增加会促进假体包膜挛缩的发生[18]。研究发现，接受抗雌激素治疗的乳房重建术后患者的包膜挛缩发生率较低，雌激素可以影响肌成纤维细胞在包膜挛缩中的作用[19]。Toll样受体4在包膜组织的成纤维细胞及肌成纤维细胞中表达，参与细胞外基质重构和组织修复，同时可增强TGF-β1的敏感性，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化[20-21]。研究发现，Toll样受体4在肌成纤维细胞中的表达与雌激素受体-β表达有关，Toll样受体4和雌激素受体-β的相互作用可能参与了肌成纤维细胞的分化和包膜组织的纤维化过程[21]。研究表明，选择性刺激雌激素受体可以促进肌成纤维细胞的分化，提示雌激素可能通过刺激雌激素受体，与纤维化相关因子相互作用，参与肌成纤维细胞的分化和包膜组织的纤维化[22]。半胱氨酸白三烯是一类炎症介质，在包膜挛缩发生的过程中也发挥重要作用[23]。Thy1(又称CD90)在肌成纤维细胞分化和瘢痕组织形成中起重要作用。Hansen等[24]通过电离辐射诱导Thy1过表达可增加包膜挛缩的严重程度，降低Thy1表达可减少包膜组织成纤维细胞的数量，显著降低α-平滑肌肌动蛋白及胶原蛋白水平，减轻包膜挛缩程度。此外，使用盐霉素可以降低Thy1的表达，并阻止肌成纤维细胞的形成，由此推测，盐霉素可用于放射性包膜挛缩的治疗[24]。

2.1 假体选择 选择大小合适的假体，有助于降低包膜挛缩发生的风险。研究表明，光面假体与包膜挛缩形成显著相关，使用毛面假体可以减少包膜挛缩的发生[7,25]。然而，Cordeiro等[26]的研究表明，毛面假体与间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large-cell lymphoma,ALCL)的发生相关。乳房假体相关性ALCL是一种较为少见的并发症，可能与细菌感染有关。Hu等[27]研究发现，在乳房假体相关性ALCL样本中检测出细菌生物膜，并推测毛面假体有可能是细菌生物膜形成的一个危险因素，未来可以进一步研究假体植入物表面纹理、生物膜及ALCL之间的关系，为包膜挛缩预防提供理论依据。另外，毛面假体双包膜及术后血肿的发生率较高[28]。因此，假体的选择还要根据安全性综合考虑。

2.2 手术操作 术中严格遵守无菌操作、处理假体后更换手套、尽量采用无接触法处理假体以避免外源性细菌感染、采用乳头罩防护以避免内源性乳房菌群感染等，可减少包膜挛缩的发生。手术切口尽量选择乳房下皱襞切口及腋下切口，与乳晕切口相比，其对乳腺导管破坏较少，内源性细菌感染风险降低[9]。植入解剖位置可选择胸大肌下平面或者肌筋膜平面，可以获得较自然的外观，包膜挛缩发生率也较低。研究表明，相较于胸大肌下平面或者肌筋膜平面，乳腺后平面引起包膜挛缩及血肿的风险更高[10,29]。术中操作仔细，适当剥离腔隙，腔隙过小会增加包膜囊的张力，可促进包膜挛缩的发生。术后血肿会增加包膜囊张力及感染风险，术中彻底止血，术后放置引流管，有利于预防术后血肿，减少包膜挛缩的发生。然而需要注意的是，留置引流管时间过长也会显著增加细菌感染的风险，故有学者认为术后第7天应拔除引流管[30]。

2.3 药物使用

2.3.1 雌激素受体拮抗剂：研究表明，新血管生成与炎症浸润程度呈正相关，包膜组织周围的炎症反应会促进新生血管生成，同时新生血管生成也是炎症反应的必要因素[14]。肌成纤维细胞可表达血管内皮生长因子，血管内皮生长因子及雌二醇是强有力的血管生成介质。同时，血管内皮生长因子也是TGF-β1表达和肌成纤维细胞分化的诱导因子[31]。雌激素可以通过调节血管内皮生长因子信号通路影响包膜组织血管的生成及肌成纤维细胞的分化，促进包膜挛缩的发生。研究表明，使用雌激素受体拮抗剂-他莫昔芬可减少肌成纤维细胞的增殖、收缩，抑制TGF-β1的生成，可用于预防假体植入后包膜挛缩[19]。目前国内外对于包膜挛缩组织中雌激素受体的表达情况，以及雌激素受体表达情况与纤维化因子相关性的研究仍较少，需进一步研究。

2.3.2 抗生素：术后感染是乳房重建手术后常见的并发症，建议在术前预防性使用抗生素预防感染，术后根据手术情况可适当延长抗生素使用时间[32]。虽然抗生素被广泛用于预防手术感染，但在乳房手术中的使用仍存在争议的。有学者发现，乳房手术患者术前与术后使用抗生素并没有显著降低术后感染的发生率[33]。研究表明，术中使用抗生素冲洗，以降低细菌感染风险，可减少包膜挛缩的发生[29]。然而，有学者认为术中抗生素冲洗并不能降低包膜挛缩的发生率，术中使用抗生素冲洗与使用生理盐水冲洗的包膜挛缩发生率无明显差异[34]。目前，全身应用抗生素或者局部使用抗生素冲洗对包膜挛缩发生率的影响仍存在争议，还需要进一步研究获取更多的理论支撑。

2.3.3 白三烯受体拮抗剂：炎症的抑制已成为防治包膜挛缩的研究热点。白三烯拮抗剂可抑制半胱氨酸白三烯，并推测其对肌成纤维细胞收缩有抑制作用[35]。研究表明，白三烯拮抗剂，特别是孟鲁司特和扎鲁司特可以预防包膜挛缩的发生[36-37]。有学者在大鼠硅胶假体实验模型的硅胶假体周围注射白三烯拮抗剂孟鲁司特，12周后，与不注射孟鲁司特的大鼠相比，其包膜厚度、胶原蛋白密度均减少，表明抑制半胱氨酸白三烯可以减少包膜挛缩的发生[23]。一项Meta分析结果显示，白三烯拮抗剂孟鲁司特和扎鲁司特可以用于预防和治疗假体植入后包膜挛缩，但是其临床疗效、安全性和确切机制还有待进一步研究[37]。

2.3.4 A型肉毒毒素：A型肉毒毒素(botulinum toxin type A，BTX-A)作为一种安全、有效的神经毒素，注射方法简单，副作用少，也可以用于包膜挛缩的预防[38-41]。BTX-A可以抑制包膜组织中成纤维细胞的增殖，从而降低包膜挛缩的风险[38]。TGF-β1可以增强成纤维细胞的活力并抑制细胞凋亡，BTX-A可部分逆转TGF-β1的作用，抑制成纤维细胞增殖并促进其凋亡[38]。研究发现，BTX-A可以抑制TGF-β1信号传导通路，抑制成纤维细胞分化及胶原蛋白的合成，进而抑制假体包膜挛缩的进展[39-40]。Zikiryakhodzhaev等[41]给予包膜挛缩患者注射BTX-A，可改善患者的疼痛症状及乳房外形，表明BTX-A可用于假体术后包膜挛缩的治疗，但是该研究的病例数较少，其结论还有待进一步验证。

2.3.5 脱细胞真皮基质：包膜挛缩是包膜组织过度增生、纤维化的结果，与炎症反应密切相关。脱细胞真皮基质(acellular dermal matrix，ADM)可以减少假体周围纤维化及炎症反应，从而预防包膜挛缩的发生[42-43]。Salzberg等[44]研究发现，应用ADM进行假体乳房重建手术治疗的患者包膜挛缩的发生率仅为0.8%，而且包膜挛缩主要发生在术后的前2年，经更长时间的随访后发现包膜挛缩的发生率没有增加，这提示ADM可减少包膜挛缩的发生。还有研究发现，使用ADM进行假体乳房重建手术可减小假体周围包膜厚度，使包膜组织中肌成纤维细胞明显减少，降低包膜挛缩的发生率[45-46]。

乳房包膜挛缩是植入性乳房再造术后或隆胸手术后常见的并发症之一，包膜挛缩的形成是多因素导致的结果，常见危险因素包括生物膜、细菌感染、植入物的表面特性、手术操作和术后血肿等，预防及减少包膜挛缩发生的措施包括选择合适的假体、注重手术技巧及应用雌激素受体拮抗剂、BTX-A、ADM、白三烯抑制剂等。然而目前关于乳房包膜挛缩发生的危险因素大多是基于广泛的异质性研究，其确切的机制尚不明确。未来还需要继续深入研究包膜挛缩的病理生理学特征，为临床预防与治疗提供理论基础，以降低包膜挛缩的发生率，保证假体隆乳及乳腺癌假体重建患者术后可拥有良好的乳房外形，避免二次手术，提高患者术后满意度。

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