苗晓红

(唐山市妇幼保健院妇科,河北省唐山市 063000)

宫颈癌是常见妇科恶性肿瘤，近年来其发病率增长并趋于年轻化，如何寻找宫颈癌发病的分子学基础，寻找潜在的靶点，成为目前重要课题[1]。组蛋白去甲基化酶JMJD2B是缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)的下游靶点，可通过催化Jumonji-C结构域，来减少对单甲基化状态的两种修饰，从而促进细胞转录激活[2]。研究发现，高表达的JMJD2B在肿瘤(肝癌、结肠癌)细胞增殖、侵袭与迁移中发挥着重要作用，且与预后明显相关[3]。造血前B细胞白血病转录因子相互作用蛋白(hematopoietic pre-B-cell leukemia transcription factor interactingprotein,HPIP)参与器官形成和肿瘤发生[4]。但目前对JMJD2B和HPIP在宫颈癌机制中作用的报道较少，本文研究JMJD2B和HPIP在宫颈癌组织中的表达及其与预后的关系，为临床提供参考，现报道如下。

1.1 一般资料

搜集本院2015年1月—2018年1月97例宫颈癌患者的临床资料。患者年龄(45.50±6.14)岁；
鳞癌72例，腺癌25例；
国际妇产科联盟标准(FIGO)临床分期[5]ⅠB1期45例，ⅠB2期20例，ⅡA期22例，ⅡB期10例；
低分化20例，中分化35例，高分化42例。纳入标准：①符合《妇产科学》诊断标准，并经病理学确诊[6]；
②年龄25～80岁；
③术前均未接受放化疗；
④临床资料完整；
⑤无放疗禁忌证。排除标准：①器质性疾病；
②合并其他恶性肿瘤；
③代谢异常性疾病；
④严重生物制剂过敏史；
⑤骨髓功能异常；
⑥既往肿瘤病史。

1.2 免疫组化检测JMJD2B、HPIP表达

宫颈癌组织和癌旁组织石蜡切片，68 ℃烘烤固片20 min，然后常规二甲苯脱蜡梯度乙醇脱水后阻断内源性过氧化物酶，3%H2O2，37 ℃孵育10 min，PBS冲洗3次，5 min/次，并置0.01 mmol/L枸橼酸缓冲液(pH 6.0)修复，PBS冲洗3次，每次5 min，然后滴加正常山羊血清封闭液室温20 min甩去液体，无需洗片，4 ℃过夜后37 ℃复温30 min，PBS冲洗3次，5 min/次；
滴加二抗37 ℃孵育30 min，PBS冲洗3次，5 min/次；
一抗、二抗孵育后PBS洗片可适当延长，洗去未结合的二抗，DAB染色，苏木精复染，脱水干燥，中性树胶封片烤干，显微镜下镜检。

1.3 染色阳性判断标准

JMJD2B、HPIP阳性表达在肿瘤细胞胞质呈棕黄色颗粒。光镜调节高倍视野查看组织细胞染色，计数着色细胞数目和着色强度。采用半定量评分法[7]，阳性细胞染色强弱不着色0分，淡黄色1分，黄色2分，棕黄色3分；
阳性细胞百分比1%～10%为1分，11%～50%为2分；
51%～80%为3分；
81%～100%为4分。两者乘积0分为(-)，1～4分为(+)，5～8分为(++)，9～12分为(+++)。最终结果(-)为阴性，(+)～(+++)为阳性。

1.4 统计学方法

应用SPSS 22.0和GraphPad Prism6软件进行统计分析。计数资料采取ANOVA分析或t检验，计数资料及分级资料采用卡方检验或秩和检验，生存分析采用Kaplan-Meier生存曲线法、Log-rank检验及Cox回归分析，ROC曲线下面积评价JMJD2B、HPIP联合预测宫颈癌预后的价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 癌组织和癌旁组织JMJD2B、HPIP表达的比较

JMJD2B、HPIP在宫颈癌组织中的阳性表达率分别为67.01%(65/97)和60.82%(59/97)，JMJD2B、HPIP在癌旁组织中的阳性表达率分别为5.15%和3.09%，JMJD2B、HPIP阳性表达率宫颈癌组织高于癌旁组织(P<0.05)。

2.2 JMJD2B、HPIP表达与临床病理特征的关系

JMJD2B、HPIP表达与宫颈癌肿瘤直径、肿瘤分化程度、淋巴结转移及浸润程度有关(P<0.05)，与年龄、病理类型及肿瘤分期无关(P>0.05；
表1)。

表1 JMJD2B、HPIP表达与宫颈癌患者临床病理特征的关系 单位：例(%)

2.3 宫颈癌预后影响因素的Cox回归分析

所有患者均随访至2021年1月，平均随访(20.16±2.43)个月，随访期间无失访，以死亡为随访终点事件，3年无进展生存率为72.16%(76/97)。将临床病理资料进行Cox回归和多因素分析显示，肿瘤直径、肿瘤分化程度、淋巴结转移、浸润程度、JMJD2B表达、HPIP表达为影响预后的独立因素(P<0.05；
表2)。

表2 宫颈癌患者预后的影响因素分析

2.4 JMJD2B、HPIP表达与预后的关系

JMJD2B、HPIP表达阳性患者3年生存率和中位生存期均低于表达阴性患者(P<0.05；
表3)。

表3 JMJD2B、HPIP表达水平与预后的关系

2.5 JMJD2B、HPIP表达预测宫颈癌预后的效能

ROC曲线分析显示，JMJD2B、HPIP联合预测宫颈癌预后的灵敏度和AUC均高于单独检测(P<0.05；
表4和图1)。

表4 JMJD2B、HPIP表达预测宫颈癌预后的效能

图1 JMJD2B、HPIP表达预测宫颈癌预后的ROC曲线

宫颈癌是女性常见恶性肿瘤，中国宫颈癌发病率每年递增4.1%，死亡率每年递增5.9%，严重危害女性健康[8]，其发病机制尚不明确。相关报道显示，宫颈癌是多种基因、蛋白共同作用的结果[9]，有研究表明，JMJD2B、HPIP与肿瘤恶性程度有关[10-11]，但其与宫颈癌相关的报道较少，因此本研究检测JMJD2B和HPIP在宫颈癌组织及癌旁组织中表达情况，并分析其与宫颈癌临床病理特征及预后关系，从而为宫颈癌诊断及治疗提供参考。

HIF-1α在多种肿瘤细胞中表达，是正常组织和癌症组织中缺氧反应的关键调节因子，并且作为潜在的抗癌药物靶点已经引起越来越多的关注。HIF-1α通过促进血管生成、上皮-间质转化、增强肿瘤细胞的侵袭性等促进肿瘤的转移，其在宫颈癌中呈高表达并与临床预后相关[12]。而JMJD2B是HIF-1α的下游靶点，其通过催化Jumonji-C结构域，来减少对单甲基化状态的修饰，从而促进细胞转录激活。有研究发现，高表达的JMJD2B在肿瘤细胞的增殖、侵袭与迁移中发挥着重要作用[13]。HPIP是一种微管结合蛋白，HPIP在肿瘤的发生、迁移、侵袭和转移中起着重要作用[14]。有研究证明，HPIP可通过与雌激素受体(estrogen receptor，ER)相互作用促进乳腺癌细胞增殖，而ER在宫颈癌中高表达并与临床预后关联[15]。由此可见，HPIP蛋白与肿瘤密切相关。本研究结果显示，JMJD2B、HPIP在癌组织中的阳性表达率高于癌旁组织，与徐红苗等[16]研究相符，说明JMJD2B、HPIP在宫颈癌中可能发挥促癌基因作用。本研究显示，JMJD2B、HPIP表达与肿瘤直径、肿瘤分化程度、淋巴结转移及浸润程度有关；
与年龄、病理类型及肿瘤分期无关，提示随着JMJD2B、HPIP表达的升高，宫颈癌病情进展快，恶性程度越高，可进一步促进癌细胞的转移。同时本研究对患者进行3年随访发现，肿瘤直径、肿瘤分化程度、淋巴结转移、浸润程度、JMJD2B表达、HPIP表达为影响患者预后的独立因素，说明JMJD2B、HPIP高表达的宫颈癌患者恶性程度高、分化差，且肿瘤易发生转移及浸润。且JMJD2B、HPIP阳性表达患者3年生存率和中位生存期均低于阴性表达患者，提示JMJD2B、HPIP表达与宫颈癌预后相关，且高表达者预后不良。此外，ROC曲线分析显示，JMJD2B、HPIP联合预测宫颈癌预后的灵敏度为92.00%、AUC为0.845，均高于单独检测，进一步证实了JMJD2B、HPIP表达对宫颈癌具有较好预测价值，且联合预测价值更高，因此临床应监测其水平，并进行针对性干预，以改善预后。但本研究纳入样本数较少，且为回顾性研究，下一步将扩大样本量进行前瞻性研究。

综上所述，JMJD2B、HPIP表达可能是推测宫颈癌浸润转移程度及评价预后的重要指标，因此在治疗时建议分析JMJD2B、HPIP表达，可根据阳性表达情况采取相应措施，以提高临床治疗效果。

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