张雅宣 余金明

复旦大学公共卫生学院，上海 200032

小儿腹泻是婴幼儿群体的常见病和多发病，多由细菌（大肠杆菌为主）和病毒（轮状病毒为主）[1-2]引起，也可由其他原因如滥用抗生素、过敏及气候等因素导致[3-4]。小儿腹泻以急性腹泻为主，临床表现为大便次数增多、大便性状改变等，可伴有腹痛、呕吐及发热等症状[5]，严重者可出现水、电解质紊乱和全身感染中毒症状[6]，治疗不及时可导致患儿营养不良，影响儿童正常成长[7]。目前临床对小儿腹泻的常规治疗包括抗炎、抗病毒、补液、纠正酸中毒、肠道微生态疗法及保护肠道黏膜等[8]，尚无特效治疗手段[9]。小儿广朴止泻口服液作为临床常用的小儿腹泻治疗药，近年来研究显示其治疗小儿腹泻的疗效显著，且改善腹泻相关临床症状的效果优于西医常规治疗[4，9-11]。但目前尚无大样本、多中心的临床研究，以往研究也存在一定差异。本研究采用meta 分析方法系统评价小儿广朴止泻口服液治疗小儿腹泻的疗效，为小儿腹泻的临床治疗提供依据。

1.1 检索策略

以“广朴止泻口服液”为关键词在中国知网（CNKI）数据库、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据系统（SinoMed）进行中文文献检索，以“Guangpu Zhixie”为关键词在PubMed、Embase、Web of Science 和BIOSIS Previews 等外文数据库进行英文文献检索，检索时限为1990 年1 月至2021 年8 月，未设定语言、国别等限制。检索策略根据数据库特点进行相应调整，并辅以手工检索其他资源以获取文献。收集正式发表的小儿广朴止泻口服液治疗小儿腹泻的文献。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；
②研究对象：根据《儿童腹泻病诊断治疗原则的专家共识》[12]确诊为腹泻患儿；
根据《诸福棠实用儿科学》[13]，轮状病毒抗原检测阳性，有发热、腹泻等表现确诊为轮状病毒性肠炎的患儿；
③干预措施：对照组采用西医常规治疗（补液、抗病毒、蒙脱石散等），试验组在西医常规治疗基础上加用小儿广朴止泻口服液，治疗疗程为3 d；
④临床疗效评价标准：显效，患儿治疗3 d 后粪便性状正常，临床症状消失；
有效，患儿治疗3 d 后粪便性状和次数好转，临床症状明显改善；
无效，患儿治疗3 d 后粪便性状、次数和临床症状无好转甚至恶化[9]。

排除标准：①没有有效率数据；
②非目标药物试验；
③资料数据无法提取；
④机制研究、动物实验研究。

1.3 文献筛选及数据提取

由2 名研究员独立进行文献筛选、评价和数据提取，遇到分歧由第3 名研究员审阅。最终纳入文献提取的内容包括：作者，发表时间，研究对象，样本量，文献采用的纳排标准、随机方法，治疗组和对照组的干预措施、治疗时间、结局指标等。

1.4 文献质量评价

由2 名研究员按照Cochrane 系统评价手册5.1.0[14]中推荐的RCT 偏倚风险评估方法对纳入文献的方法学质量进行独立评估，偏倚风险表评价内容包括：①随机序列的产生；
②分配隐藏；
③研究者和受试者施盲；
④研究结局盲法评价；
⑤结果数据的完整性；
⑥报告偏倚；
⑦其他。对纳入每项研究的以上7 项给出高风险、低风险或不清楚的评估，遇到分歧咨询第3 名研究者解决，评价结果通过Cochrane 系统评价手册推荐的偏倚风险图、偏倚风险汇总图呈现。

1.5 统计学方法

采用R 4.1.1 和Rev Man 5.4 软件进行统计学分析，显著性水平设为0.05。二分类变量使用相对危险度（risk ratio，RR）及其95% 可信区间（confidence interval，CI），计量资料使用加权均方差（standardized mean difference，SMD）及其95%CI。纳入研究的异质性分析使用Q检验并计算I2，异质性较小（P＞ 0.10，I2≤50%）时采用固定效应模型，异质性较大（P≤ 0.10，I2＞ 50%）时排除明显临床异质性后采用随机效应模型，以森林图表示其结果。

2.1 文献检索及筛选结果

各数据库检索初步获得文献54 篇，剔除重复文献40 篇，阅读题目、摘要后排除6 篇，全文阅读后排除1 篇，纳入合格文献7 篇[4，8-9，11，15-17]，全为中文文献。文献筛选流程如图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献情况及质量评价

纳入的7 篇RCT 研究均采用随机分组法，2 篇按随机数字表法进行随机分组，另5 篇未给出具体随机方法。共纳入病例1202 例，对照组586 例，试验组616 例。纳入文献基本特征见表1，偏倚风险评估结果见图2 ～3。

表1 纳入文献基本特征

图2 Cochrane 风险偏倚评估结果（1）

图3 Cochrane 风险偏倚评估结果（2）

2.3 meta分析结果

2.3.1 临床有效率的meta 分析 纳入的7 篇文献均报道了有效率，研究结果间异质性较小（P=0.32，I2=15%），使用固定效应模型分析，试验组有效率高于对照组有效率，差异有统计学意义[RR=1.19，95%CI：（1.14，1.24），Z=7.70，P＜ 0.01]，见图4。

图4 小儿广朴止泻口服液治疗小儿腹泻临床有效率的meta 分析森林图

2.3.2 退热时间的meta 分析 有2 项研究报道了退热时间，研究结果间异质性较大（P＜ 0.01，I2=96%），使用随机效应模型分析，两组退热时间比较，差异无统计学意义[SMD=-0.72，95%CI：（-1.70，0.26），Z=-1.44，P=0.15]，见图5。

图5 小儿广朴止泻口服液治疗小儿腹泻退热时间的meta 分析森林图

2.3.3 大便性状恢复时间的meta 分析 有2 项研究报道了大便性状恢复时间，研究结果间异质性较大（P＜ 0.01，I2=96%），使用随机效应模型分析，两组大便性状恢复时间比较，差异无统计学意义[SMD=-0.80，95%CI：（-1.81，0.20），Z=-1.56，P=0.12]，见图6。

图6 小儿广朴止泻口服液治疗小儿腹泻大便性状恢复时间的meta 分析森林图

2.4 发表偏倚分析

对小儿广朴止泻口服液治疗小儿腹泻的有效率进行“漏斗图”分析，结果显示漏斗图两边分布不对称，提示可能存在发表偏倚，见图7。本研究纳入的研究较少或存在未发表的阴性结果试验，可能是导致漏斗图不对称的原因。

图7 发表偏倚分析漏斗图

小儿腹泻发病率较高，常见于五岁以下婴幼儿，夏秋季节多见[18]。据统计全世界每年死于腹泻的儿童达300 万～400 万[19]，是造成全球5 岁以下儿童死亡的第二大原因[20]。小儿腹泻由小儿肠道黏膜发育不完善、免疫功能低下及肠道菌群失调等多种因素导致[21]，目前临床治疗主要为干预饮食、抗炎、抗病毒等方法，并无特效药。

中医将腹泻归于“泄泻”“濡泄”等范畴[22]，认为引起小儿腹泻的常见病因包括感受外邪、内伤乳食、脾胃虚弱或脾肾阳虚[23]，主要从“健脾运脾”和“淡渗利湿”两个方面入手治疗，取得了较好疗效[22]。小儿广朴止泻口服液由广藿香、苍术、茯苓、泽泻、厚朴、车前草、陈皮及六神曲八味中草药组成，用于湿困脾土所致的小儿泄泻[24]。药理学研究显示小儿广朴止泻口服液具有解痉、促进胃液分泌等作用，能抑制和杀灭轮状病毒[25]。

本研究纳入7 篇小儿广朴止泻口服液治疗腹泻的RCT 研究，对治疗有效率进行mata 分析，结果显示相较于单纯西医常规治疗，加用小儿广朴止泻口服液可提高治疗有效率；
对其中2 项RCT 研究的退热时间及大便性状恢复时间指标进行meta 分析，虽然2 项临床试验结果显示试验组患儿的退热时间和大便性状恢复时间均低于对照组，然而meta分析结果显示两个指标的合并效应差异无统计学意义，这可能是由于纳入的研究数量过少导致。

本研究的局限性：纳入文献较少且全为中文文献，经评估文献存在一定的偏倚风险，纳入研究的结局指标较为单一，大多研究只报告了有效率，其他临床疗效指标如呕吐消失时间、大便次数、便常规正常时间等指标报道较少，对不良反应情况和药物使用的安全性报道较少。小儿广朴止泻口服液治疗小儿腹泻的疗效和安全性仍需更严格的大样本、多中心随机双盲临床试验加以验证。

本研究meta 分析结果显示，与单纯采用西医常规治疗相比，加用小儿广朴止泻口服液治疗小儿腹泻的临床疗效更好。

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