邬玫竹，项 云，鲍翠玉，刘 涛

(1.湖北科技学院医学部药学院，湖北 咸宁 437100；
2.湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室；
3.湖北科技学院附属第二医院)

近年来，糖尿病(diabetes mellitus，DM)发病率急剧升高，严重危害人类身体健康，而且给家庭和国家带来经济负担，间接造成社会经济损失。DM是慢性进展性疾病，长期高血糖水平会引起机体各种组织，特别是肾脏、心脏、眼睛及神经等慢性损害和功能障碍，导致一系列并发症。有研究统计[1]，2017年全球18岁以上成年人的DM患病率为8.4%，保守预计到2045年将增加到9.9%。我国DM患病率也逐年升高，2015—2017年全国流行病学调查结果显示，我国18岁及以上人群DM患病率为11.2%，DM的知晓率、治疗率和控制率低下[2]。目前，临床上对DM的药物治疗以口服降糖化学药为主，种类丰富却各有利弊，长期使用安全性有待进一步考察。中药有效成分在辅助治疗DM及其并发症方面已取得显著效果[3-4]，具有价廉易得、毒副作用小、多靶点的优点，可为DM及其并发症药物的开发提供新思路。

红景天苷(salidroside，SAL)是景天科(Crassulaceae)红景天属(Rhodiola L.)植物中提取的一种苯乙醇苷类化合物，是红景天的主要生物活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗糖尿病等多种作用[5-6]。越来越多研究证实SAL对DM及其并发症均具有良好的治疗潜力。本文将SAL对DM及并发症的治疗作用做以下综述，有助于未来为SAL的深入研究提供方向。

SAL的降糖作用已被多次报道。SAL处理的db/db小鼠中观察到其可降低血糖水平，通过激活AMPK，下调PEPCK和G6Pase，抑制肝脏糖异生。SAL还可增加骨骼肌中GLUT4的表达，表现出更多的葡萄糖耐量，改善胰岛素抵抗(IR)，作用机制与活化AMPK以及依赖AMPK引起PI3K/Akt/GSK3β信号通路有关[7]。此外，SAL可改善血脂异常，抑制肝脏脂质沉积。SAL降低了高脂饮食诱导的小鼠TC、TG、LDL-C和NEFA水平，升高HDL-C水平，抑制脂肪酸合成酶(FAS)的表达；
体外发现SAL增加肝细胞中AMPK和ACC的磷酸化，以剂量依赖性方式调节脂质积累[8]。Zhang[9]等在高脂饮食和链脲佐菌素(STZ)诱导的小鼠中发现，SAL能抑制miR370水平，间接调节脂肪生成相关基因SREBP-1、FAS和CPT-1α水平，改善脂质代谢。SAL对高脂饮食诱导的大鼠IR和NAFLD具有保护作用，主要是通过下调miR-21并激活AMPK和上调PPARa有关[10]。

IR在DM的发生发展中起着重要作用。You等[11]发现在高脂饮食诱导的IR小鼠模型中，SAL与模型组相比血糖和胰岛素水平明显降低，逆转了小鼠或PA诱导的C2C12成肌细胞中IRS1和AKT的磷酸化水平降低，表明SAL对葡萄糖代谢的影响与调节胰岛素信号通路有关。进一步研究发现SAL对IR的作用与调节AMPK/SIRT1信号介导的线粒体质量控制和线粒体ROS产生有关。还有报道称SAL在2型糖尿病中具有保护β细胞的作用。SAL能显著增加DM小鼠β细胞数量，通过激活AMPK，降低NADPH氧化酶2(NOX2)的表达，抑制JNK-caspase 3凋亡级联反应，从而保护β细胞的生存。SAL激活AMPK-AKT抑制FOXO1，恢复PDX1功能，改善β细胞功能[12]。

2.1 糖尿病肾病

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是DM的主要并发症，以持续蛋白尿和肾小球滤过率进行性下降为特征，是导致终末期肾脏疾病(end-stage renal disease，ESRD)的主要原因之一[13]，其发病机制涉及氧化应激、炎症、AGEs等多种因素。

Qi等[14]发现SAL可降低DN大鼠的血肌酐、尿素氮(BUN)及尿白蛋白等含量，提高SOD、CAT等酶的活性，显著降低TNF-α、IL-1β、IL-6表达水平；
同时，肾脏中TGF-β1、p-Smad2、p-Smad3等纤维化相关蛋白表达水平明显下降，提示SAL是通过抑制TGF-β1/Smad2/3通路减缓肾脏组织的病理改变，改善DN大鼠肾脏硬化及纤维化。殷白丁等[15]在DN的动物模型中发现，SAL和MET均可以减轻肾的病理结构异常，降低db/db鼠的尿白蛋白、TG、TCH、BUN、CR、β2-MG及AGEs的水平，下调TGF-β1和CollagenⅠ的表达。同时，SAL能通过激活Nrf2途径逆转AGEs处理的人肾近端小管(HK-2)细胞的凋亡，减轻对肾脏细胞的损伤。

线粒体DNA(Mitochondrial DNA,mtDNA)异常引起线粒体功能障碍，造成有氧呼吸中断、细胞功能障碍甚至细胞死亡，进而可能参与急性肾损伤和慢性肾脏疾病的发生[16]。研究发现，AMPK/Sirt1/PGC-1α途径是调控线粒体代谢的重要机制之一，同时也参与DN的发生发展过程[17]。Xue等[18]发现SAL可降低DM小鼠尿白蛋白、BUN、血清肌酐以及肾小球细胞外基质(ECM)沉积，减轻肾小球纤维化病变和间质间隙扩大。SAL对DN的保护作用机制可能与上调Sirt1/PGC-1α的表达，介导线粒体生物发生有关。

肾小球内皮细胞损伤是DN发生发展进程的主要原因，会导致蛋白尿产生[19]。VE-cadherin能维持血管内皮完整性及稳定性，与DN、急性肾损伤等肾脏病发病过程有关联[20]。研究发现SAL能上调VE-cadherin和HIF-1α表达，改善高糖诱导大鼠肾小球内皮细胞(rRGECs)损伤[21]。

2.2 红景天苷与糖尿病心肌病

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是由DM引发的独立于高血压、冠状动脉等病变，会引起心肌结构和功能发生特异性改变[22]，表现为左心室功能障碍、心肌间质纤维化和心肌细胞肥大。DCM作为DM的主要并发症之一，发病机制涉及糖代谢紊乱、脂质代谢异常、氧化应激增强、心肌细胞内钙稳态的破坏、炎症反应等多种因素。

有研究采用SAL干预DCM大鼠发现大鼠左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)升高，B型钠尿肽(BNP)水平明显下降,大鼠心功能得到改善。光镜下发现SAL可减轻给药组大鼠心肌组织结构紊乱，减少中性粒细胞聚集。由此推测，SAL可改善心肌重构，增强心肌的收缩功能。此外，SAL还能明显降低血清中IL-6和血管紧张素-Ⅱ(Ang-Ⅱ)水平，抑制心衰大鼠的肾素-血管紧张素系统的过度激活，其疗效接近卡托普利组[23-24]。

Li等[25]报道了SAL预处理能显著改善DM小鼠心脏纤维化，减少脂质沉积，减轻心肌收缩功能障碍，恢复线粒体超微结构。SAL通过激活AMPK和Akt的磷酸化，提高心脏中PGC-1α和TFAM的表达，导致线粒体生物发生。SAL还逆转了DM小鼠心脏中线粒体去乙酰化酶SIRT3表达减少，并诱导MnSOD的活化从而保护心肌组织。Ni等[26]发现SAL能改善db/db小鼠的心肌肥厚和纤维化，改善心功能，抑制心肌组织中NOX2、NOX4、SOD1 mRNA水平的表达。此外，SAL还可以减轻AGEs诱导的H9c2心肌细胞损伤，与激活AKT/NRF-2/HO-1信号通路的抗氧化应激机制有关。

SAL还可减轻DM大鼠心肌细胞肿胀、心肌胶原纤维异常沉积等病变，以剂量依赖性方式下调心肌组织中p-JNK、p-c-Jun、p-c-Fos和TGF-β1 mRNA的表达[27]。

2.3 红景天苷与糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)发病过程缓慢难以及时察觉，最终造成视力严重受损，甚至失明。DR发病机制暂不明确，已证实与多种危险因素相关，如DM病程、高血糖、高血脂、细胞因子等[28]。目前临床上对DR治疗以预防为主，通过及时控制危险因素，延缓DR的发生发展。

在DM动物模型中发现SAL组大鼠视网膜MDA含量减少，GSH含量增加，视网膜GFAP空间分布范围缩小，改善视网膜各层细胞数量，明显增加厚度。进一步研究结果显示SAL干预后，DM大鼠视网膜中p-PI3K/PI3K比值升高，Caspase-3 表达下降。由此得出，SAL防治DR可能是参与激活PI3K信号通路，抑制氧化应激，下调Caspase-3的表达[29]。冯闯[30]报道了SAL降低DM大鼠血糖，改善大鼠视网膜细胞排列及形态，预防DM视网膜内核层细胞及视网膜神经节细胞(retinal ganglion cell，RGC)数量的减少，维持DM大鼠视网膜Müller细胞的功能；
还可以上调GLAST、GS表达，抑制高糖诱导的Müller细胞凋亡，可能是由调节PI3K/Akt通路介导的。

贾媛媛等[31]对早中期DM视网膜病变患者实施分组医治，对照组采取口服羟苯磺酸钙胶囊，治疗组红景天配合羟苯磺酸钙胶囊服药。临床观察两组患者视力治疗效果、空腹血糖(FBG)及糖化血红蛋白(HbA1c)水平。结果表明与单用羟苯磺酸钙胶囊相比，采用红景天配合羟苯磺酸钙对早中期DM视网膜病变的治疗效果更佳。

2.4 红景天苷与糖尿病神经性疼痛

神经性疼痛是DM最常见慢性并发症之一，其症状表现为刺痛或烧灼样疼痛，通常在夜间加重，治疗比较困难，会引起严重的疼痛或致残[32]。

Zheng等[33]研究发现，SAL通过激活AMPK，降低TXNIP水平，抑制NLRP3炎性小体的活化，从而减轻2型糖尿病大鼠的神经性疼痛。SAL还能降低IL-1β的表达减轻炎症反应。此外，在高糖处理的DRG中SAL减轻了氧化应激，恢复胰岛素敏感性，并调节AMPK-NLRP3信号通路。

P2X7 受体广泛存在于全身各组织中，在中枢和外周神经细胞也有表达，可参与神经性疼痛和炎症性疼痛的发病机制[34]。Ni等[35]发现经SAL治疗后能逆转DM大鼠脊髓中P2X7受体表达的上调，还可直接抑制HEK293细胞中表达的P2X7受体。同时降低了DM大鼠脊髓和坐骨神经中炎性细胞因子TNF-α和IL-1β水平的表达，减弱DM大鼠机械和热痛觉过敏反应，恢复大鼠尾神经感觉神经传导速度。

2.5 红景天苷与糖尿病其他并发症

宋向军[36]发现SAL可以降低DM大鼠肝脏指数，显著降低大鼠血清转氨酶(ALT、AST)和碱性磷酸酶(ALP)活性，还能显著降低肝脏组织中MDA含量，升高SOD、CAT活性，提示SAL对DM大鼠肝脏的保护作用机制可能与其改善抗氧化酶活性、抑制氧化应激损伤有关。杨志华等[37]在高糖刺激体外原代培养神经元时发现SAL可增加神经元中脑源性神经营养因子BDNF的表达及其在培养液中的含量，发挥对神经元的保护作用。研究还显示SAL可抑制cleaved caspase-3的表达，减轻高糖所致的神经元损伤。赵珩等[38]研究SAL使糖尿病脑病大鼠血糖降低，体质量升高，Morris水迷宫试验证实大鼠学习记忆能力有所改善。由此推测，血糖的降低可能改善神经病变，减缓糖尿病脑病的发生发展。

综上所述，SAL对DM及其并发症的治疗具有显著功效。随着SAL治疗作用靶点和机制的深入研究，相信其在未来其应用会更广泛。然而SAL在DM及并发症中的研究也存在着一定的局限性。首先，SAL对DM及其并发症的作用是多靶点治疗的结果，其作用具体分子机制无统一结论，且对其毒副作用描述较少；
其次，目前SAL对糖尿病及并发症的研究多是小型动物和细胞实验,在临床中对照应用研究较少；
而且，SAL是否通过激活其他信号通路发挥对DM及并发症的保护作用还有待进一步研究。

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