兰玲

福建省妇幼保健院·福建医科大学妇儿临床医学院 (福建福州 350000)

复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指连续发生2次或2次以上的自然流产，是临床常见的妊娠并发症。有研究表明，生殖系统异常、遗传、内分泌异常等因素均可引发RSA[1]。该病的发生率为0.4%～0.8%，其中约50%的RSA患者为不明原因复发性流产(unexplained recurrent spontance abortion，URSA)[2]。而部分RSA患者同时合并抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid syndrome，APS)。RSA合并APS是一种以反复发作的血栓形成和流产为主要特征的临床综合征。对于RSA合并APS患者，临床多采用阿司匹林+羟氯喹+泼尼松三联药物治疗。但由于RSA患者存在较大的个体差异，部分患者的治疗效果并不理想，因此需寻找其他药物联合应用。达肝素钠注射液属于低分子肝素的一种，可在保护胎盘发育的同时影响滋养层细胞的增生，对提高妊娠成功率具有促进作用[3]。本研究主要探讨阿司匹林+羟氯喹+泼尼松+达肝素钠注射液治疗RSA合并APS患者的临床效果，现报道如下。

1.1 一般资料

选取2019年6月至2020年10月在我院接受治疗的140例RSA合并APS患者为研究对象，根据治疗方法的不同将其分为对照组(75例)和试验组(65例)。对照组年龄16～43岁，平均(29.45±3.74)岁；
流产次数2～5次，平均(3.27±0.61)次。试验组年龄17～43岁，平均(29.78±3.65)岁；
流产次数2～5次，平均(3.14±0.58)次。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所有患者及其家属均知晓研究内容并签署知情同意书。

纳入标准：符合《复发性流产诊治的专家共识》[4]中RSA相关诊断标准；
自然流产2次或2次以上，无活产史；
确诊为合并APS[5]；
具有良好的表达和交流能力，对本研究高度配合。排除标准：合并内分泌异常；
存在凝血功能障碍或免疫功能异常；
因感染等其他原因导致流产。

1.2 方法

对照组采用阿司匹林+羟氯喹+泼尼松三联药物治疗：给予患者阿司匹林肠溶片(辰欣药业股份有限公司，国药准字H20113013，规格：100 mg×30片)口服，剂量为100 mg/次，1次/d；
硫酸羟氯喹片(上海上药中西制药有限公司，国药准字H19990263，规格：0.2 g×10片/盒)口服，剂量为0.2 g/次，1次/d；
醋酸泼尼松片(国药集团容生制药有限公司，国药准字H41020636，规格：5 mg×100片)口服，10 mg/次，早、晚各1次。

试验组在对照组基础上联合达肝素钠注射液进行治疗：给予患者达肝素钠注射液(德国Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG，注册证号H20170040，规格：0.2 ml︰2 500 IU)皮下注射，剂量为5 000 U/次，1次/d。

两组均持续治疗12周，且整个治疗过程中均未使用其他疗效类似药物。

1.3 评价指标

(1)妊娠结局：比较两组治疗后的妊娠成功率，其中，妊娠时间≥7个月或分娩活婴为妊娠成功。(2)凝血功能及免疫细胞因子：于治疗前后采集患者空腹全血标本，采血部位为上肢浅静脉，分别使用蓝色枸橼酸钠抗凝管采集2 ml全血样本用于凝血功能检测、黄色促凝胶管采集3～4 ml全血样本进行生化免疫学检测(黄管需在室温下静置至有血清析出)；
随后将标本置入离心机(上海启前电子科技有限公司，QQM50)以3 500 r/min离心处理10 min，采用PUN-2048A半自动凝血分析仪(北京普朗新技术有限公司)检测活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FBG)、D-二聚体水平，采用贝克曼AU5800全自动生化免疫分析一体机以及配套试剂盒上机检测转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)、白细胞介素-4(interleukin-4，IL-4)及白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)水平。

1.4 统计学处理

2.1 妊娠结局

治疗后，试验组妊娠成功率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗后的妊娠成功率比较

2.2 凝血功能

治疗前，两组APTT、FBG及D-二聚体水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗后，两组APTT、FBG及D-二聚体水平均低于治疗前，且试验组FBG及D-二聚体水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，试验组APTT虽低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后的凝血功能比较

2.3 免疫细胞因子

治疗前，两组TGF-β、IFN-γ、IL-4及IL-10水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗后，两组TGF-β、IFN-γ、IL-4及IL-10水平均低于治疗前，且试验组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后的免疫细胞因子水平比较

RSA的发生与环境因素、心理因素、不良生活习惯以及营养不均衡等因素有关。目前，临床上约有50% RSA患者的流产诱因不明[6]。而由于反复流产产妇自身心理压力及焦虑情绪不断累积，可导致内分泌失调、神经递质释放异常，对机体造成负面影响，此种情况下再次流产的发生风险也会相应增加，从而陷入恶性循环[7]。有研究表明，采用阿司匹林+羟氯喹+泼尼松三联治疗对提高RSA患者的妊娠成功率具有显著的效果[8]。但由于患者之间存在个体差异，部分RSA患者接受三联治疗的效果欠佳。而当RSA合并APS时，患者临床表现为反复出现静脉或动脉血栓。若病情持续发展，则会累及中枢神经系统、肾、肺及心脏等重要器官。在APS患者中，约50%会发生习惯性流产。流产通常发生在妊娠中后期，主要由胎盘血管血栓形成、胎盘梗死导致胎盘功能下降所致。其中，微血管血栓形成是导致胎盘灌注功能不良的影响因素之一，因此，寻找一种针对性药物十分必要。达肝素钠注射液是一种含有达肝素钠的抗血栓剂，对于治疗急性深静脉血栓具有良好的效果。

本研究结果显示，治疗后，试验组妊娠成功率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，说明联合使用达肝素钠注射治疗能够有效提高复发性流产患者的妊娠成功率。其原因为，常规抗凝治疗能够有效降低血栓形成风险，改善血流灌注，为胎儿提供更佳的营养供给，在此基础上联合使用肝素注射治疗可影响滋养层细胞的发育能力，从而对胚胎发育起到保护作用[9-10]；
此外，达肝素钠注射液辅助三联药物治疗还可降低循环免疫复合物沉积，对胎盘血管的微循环发挥改善作用，可更好地控制流产风险，提高妊娠成功率。

FBG是参与凝血、止血过程的重要纤维蛋白，能够促进血小板聚集，增加血液黏滞性以及外周阻力；
D-二聚体作为一种纤维蛋白产物，在体内出现升高说明机体存在明显的高凝状态和继发性的纤维蛋白溶解亢进。本研究结果显示，治疗后，两组APTT、FBG及D-二聚体水平均低于治疗前，且试验组FBG及D-二聚体水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，试验组APTT虽低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，说明联合使用达肝素钠注射治疗能够有效调节患者凝血功能，适当延长凝血时间，但不会因抗凝作用影响患者受创时的正常止血功能。其原因为，达肝素钠注射液可直接作用于凝血因子X，抵抗Xa活性，同时可阻断内源性以及外源性凝血途径；
该药物还能和抗凝血酶Ⅲ结合，并增强后者对凝血因子活性的抑制作用，尤其对凝血因子Ⅱ的抑制作用十分显著，能给发挥良好的抗凝效果；
此外，达肝素钠注射液对机体病理状态下血小板聚集、纤维蛋白原的影响相对轻微，具有较高的安全性。因此，本研究中试验组的血液循环得到了较好的激发，继而使胎盘因血栓形成、功能减退而引发的流产风险相应降低。

TGF-β、IFN-γ在机体炎症反应、组织修复以及免疫功能的调节上具有重要作用；
IL-4及IL-10则参与B细胞的增殖，促进抗体产生[11-12]。本研究结果显示，治疗后，两组TGF-β、IFN-γ、IL-4及IL-10水平均低于治疗前，且试验组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，说明肝素钠的联合使用能有效缓解机体APS患者机体的过敏以及炎症症状。其原因为，达肝素钠注射液可以参与抑制缓激肽的合成，从而缓解机体免疫系统的过度应激反应，进而消除肿胀以及炎性反应。朱建波等[13]学者研究认为，低分子肝素钠可通过阻断IL-6的合成途径降低全身炎性反应，从而帮助患者清除体内不必要的免疫应激反应，帮助免疫细胞和组织恢复正常功能状态，有效调节内环境稳态，降低TGF-β、IFN-γ、IL-4以及IL-10水平。

综上所述，采用阿司匹林+羟氯喹+泼尼松+达肝素钠注射液治疗RSA合并APS患者的疗效显著，可有效提高患者的妊娠成功率，改善机体凝血功能，促进机体免疫细胞因子恢复。

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