宋圆华，刘 霞，李 祯，曹静雯，张彦利，鱼天英

(榆林市中医医院内分泌糖尿病科，陕西 榆林 719000)

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一种常见的基础疾病，在所有糖尿病患者中占比超过90%。流行病学调查[1]显示，我国成年人中T2DM发病率已达10.4%，且60岁以上老年人中该病发病率已超过20%，给我国的发展造成了沉重的疾病负担。T2DM可损害多种脏器组织，研究[2]显示其是亚临床甲状腺功能减退症(简称亚临床甲减)的独立危险因素，危险系数约2.93。另有报道[3]显示，亚临床甲减发病率为4%～9%，在T2DM患者中则可高达10.2%～12.02%。T2DM患者一旦并发亚临床甲减，可增加临床治疗难度，还可提高心血管病、视网膜病变等的发生风险。血清脂蛋白相关磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)可促进血小板活化因子生成，诱发炎症级联瀑布效应，可参与亚临床甲减、冠心病等的发生[4-5]。新饱食分子蛋白-1(Nesfatin-1)则是一种神经多肽，与机体脂肪含量、体重、胰岛素抵抗等均有关，且有研究[6]证实在T2DM并发亚临床甲减患者中其水平偏低。据此推测，Lp-PLA2水平升高和Nesfatin-1水平降低可能与T2DM并发亚临床甲减有关，且两者很可能能够预测T2DM患者并发亚临床甲减的概率。但关于上述问题仍需进一步探讨、验证。故此，本研究选取178例T2DM患者，并招募160例健康志愿者对上述问题进行探讨，以期为T2DM患者防控此类并发症提供指导。

1.1 一般资料 选取2019年2月至2020年2月收治的T2DM患者178例和健康志愿者160例，分别纳入研究组和对照组。研究组男性94例，女性84例；
年龄27～70岁，平均(58.98±10.40)岁，中位年龄56岁；
体重指数(BMI)16.8～27.9 kg/m2，平均(23.45±3.58)kg/m2；
T2DM病程为初诊至12年，平均(8.14±1.75)年，中位病程5年。对照组男性84例，女性76例；
年龄25～69岁，平均(59.15±10.24)岁，中位年龄56岁；
BMI 18.0～25.0 kg/m2，平均(23.28±3.51)kg/m2。两组一般资料比较差异无统计学意义(均P>0.05)。纳入标准：研究组均确诊为T2DM患者[7]，对照组均为招募的健康志愿者；
两组受试者均签署知情同意书。排除标准：有T2DM相关并发症者，如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等；
近2周内接受可能影响血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平方案治疗者；
合并其他类型内分泌疾病者，如多囊卵巢综合征等；
有甲状腺疾病史或手术史者；
有其他类型可能影响本研究结果的疾病者，如类风湿关节炎、高血压、急性心肌梗死等；
恶病质者；
精神障碍或不方便跟踪随访者；
妊娠期或哺乳期女性。本研究经医院伦理委员会批准(审批号：201901-002)。

1.2 研究方法

1.2.1 血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平检测：研究组在纳入研究后的次日(开始治疗前)抽取空腹静脉血3 ml，对照组均为体检健康人群且所用检测样本均为体检时抽取空腹静脉血的剩余样本。以3500 r/min、10 cm离心半径经台式离心机处理10 min，取上清液采用酶联免疫吸附试验和双抗体夹心法检测血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平，其中人Lp-PLA2、Nesfatin-1水平检测试剂盒(批号：20180612、20180807)均购自武汉优尔生物工程，仪器为美国Beck-man Coulter公司生产的AU5800型全自动生化分析仪。

1.2.2 研究组治疗方法及并发亚临床甲减判断标准：研究组均参照《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》实施常规降糖治疗，包括饮食、运动和药物疗法等。通过门诊和电话方式随访1年，亚临床甲减发生与否参照《糖尿病并发症治疗》中的标准[8]判定。

1.3 观察指标 ①比较两组血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平；
②比较随访1年后并发与未并发亚临床甲减T2DM患者血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平；
③分析T2DM患者并发亚临床甲减的影响因素；
④分析血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平对T2DM患者并发亚临床甲减的预测价值，其中任一项指标预测亚临床甲减发生即认为联合预测发生，两项指标均预测亚临床甲减未发生方认为联合预测未发生。

2.1 两组血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平比较 见表1。研究组随访期间有2例患者自然死亡，1例转院，1例失访，5例出现其他类型并发症(2例并发糖尿病肾病，1例并发糖尿病视网膜病变，1例并发糖尿病足，1例并发冠心病)，均从本研究中剔除。研究组血清Lp-PLA2水平高于对照组， Nesfatin-1水平低于对照组(均P<0.05)。

表1 两组血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平比较(ng/ml)

2.2 并发与未并发亚临床甲减T2DM患者血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平比较 见表2。169例T2DM患者随访1年内共有29例并发亚临床甲减，发生率为17.16%。并发亚临床甲减T2DM患者血清Lp-PLA2水平高于未并发者，Nesfatin-1低于未并发者(均P<0.05)。

表2 并发与未并发亚临床甲减T2DM患者血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平比较(ng/ml)

2.3 T2DM患者并发亚临床甲减影响因素分析 见表3。Logistic多元回归分析表明，血清Lp-PLA2水平是T2DM患者并发亚临床甲减的独立危险因素，血清Nesfatin-1水平是其保护因素(均P<0.05)。

表3 T2DM患者并发亚临床甲减影响因素Logistic多元回归分析

2.4 血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平对T2DM患者并发亚临床甲减的预测价值 见表4。ROC曲线分析显示，血清Lp-PLA2、Nesfatin-1两者联合预测T2DM患者并发亚临床甲减的灵敏度高于单项预测(χ2=7.961、6.692，均P<0.05)，AUC也高于单项预测(Z=2.358、2.036，均P<0.05)，但特异度与单项预测比较差异均无统计学意义(χ2=0.729、0.000，均P>0.05)。

表4 血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平对T2DM患者并发亚临床甲减的预测价值

T2DM由于糖代谢紊乱可影响机体整个内分泌系统，使亚临床甲减的发生风险增高[9-11]。本研究中亚临床甲减的发生率为17.16%，稍低于李恒等[12]报道的18.1%，而高于Ozair等[13]报道的10.5%，可能为所选患者的病情、治疗措施、降糖治疗配合度、随访时间等差异所致。但是本研究与上述相关报道均可表明T2DM可增加亚临床甲减的发生率。另有报道[14]指出，T2DM合并亚临床甲减患者相较于单纯T2DM患者可显著增加糖尿病慢性肾脏疾病、糖尿病心血管病、糖尿病视网膜病变等不良事件的发生率。故探讨T2DM并发亚临床甲减的危险因素及准确的预测方法具有至关重要的意义。

本研究发现，研究组血清Lp-PLA2水平高于对照组，而血清Nesfatin-1水平低于对照组，提示在T2DM患者中血清Lp-PLA2水平偏高，而Nesfatin-1水平偏低，且在并发亚临床甲减的患者中更甚。Lp-PLA2属于一种白细胞衍生酶，主要在炎症反应过程中释放，可通过水解低密度脂蛋白产生促炎作用，可参与动脉粥样硬化发生和发展，还可影响肾脏、甲状腺等器官组织功能。有研究[15]指出，Lp-PLA2属于一种特异性心血管炎症标志物，而T2DM患者由于高血糖应激可引发血清TSH水平升高和心血管炎症反应，且血清TSH水平升高在心血管炎症反应病变过程中有十分重要的作用，故推测血清Lp-PLA2水平升高与T2DM患者并发亚临床甲减关系紧密。Nesfatin-1可由下丘脑表达的核组蛋白2发生特异性反应生成，被认为是一种饱食分子，不仅能够抑制食欲，控制体重，还可影响胰岛素抵抗[16]。研究[17]显示，胰岛素抵抗是T2DM发病的关键，且T2DM患者中存在下丘脑-垂体-甲状腺轴功能紊乱，再加上甲状腺容易受到高糖毒性的影响，进而可增加亚临床甲减的发生率，故推测在T2DM患者中胰岛素抵抗与亚临床甲减的发生风险相关。考虑到胰岛素抵抗与血清Nesfatin-1水平呈强烈相关性，因此血清Nesfatin-1水平也与T2DM患者并发亚临床甲减相关。

本研究发现，血清Lp-PLA2水平是T2DM患者并发亚临床甲减的危险因素，而Nesfatin-1水平是其保护因素，与既往研究[18-20]和上述分析相符。ROC曲线分析显示，血清Lp-PLA2与Nesfatin-1水平联合预测T2DM患者并发亚临床甲减的效能高于单独预测，其原因可能为：前者主要是通过糖代谢紊乱所致的炎症反应影响亚临床甲减的发生风险，后者主要是通过影响胰岛素抵抗和对甲状腺的毒性影响亚临床甲减的发生，两者作用途径不同，因此两者联合预测T2DM患者并发亚临床甲减可减少漏诊，提高预测效能。

综上所述，T2DM患者血清Lp-PLA2水平偏高，Nesfatin-1水平偏低，且并发亚临床甲减的风险高。并发亚临床甲减的T2DM患者血清Lp-PLA2水平更高，Nesfatin-1水平更低。血清Lp-PLA2水平是T2DM患者并发亚临床甲减的危险因素，血清Nesfatin-1水平则是其保护因素，建议积极采取有效措施调节两者水平以降低亚临床甲减的发生风险。此外，血清Lp-PLA2水平联合Nesfatin-1水平预测T2DM患者并发亚临床甲减的效能高，建议加强对T2DM患者上述指标的监控和管理，以降低亚临床甲减的发生率。

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