张 琴

(华南农业大学图书馆，广东 广州 510642)

益生菌是一类对动物健康可产生有益作用的细菌，主要定植于宿主肠道、生殖系统和皮肤上，通过抑制有害菌生长、促进有益菌增殖来改善宿主微生态平衡，增强免疫力，促进宿主机体健康。目前，全球科技和产业界对益生菌具有调节动物机体健康的作用已达成共识，益生菌不仅被应用于功能性食品原配料，还被广泛应用在临床上，主要包括胃肠道疾病、过敏性疾病、呼吸道疾病等[1]。由于益生菌能在动物肠道内快速繁殖，且能维持肠道菌群平衡、抑制肠道炎症、促进肠道营养物质吸收[2-3]，产生有益于动物健康的积极作用，因此，益生菌也被广泛应用于畜牧动物生产。近年来，益生菌相关技术研究已经被越来越多的科研、产业、临床工作者关注。多项研究显示，益生菌对预防和治疗新型冠状病毒肺炎(Corona virus disease 2019，COVID-19)有效[4-7]。鉴于口服益生菌被证实安全、有效，益生菌已成为新型冠状病毒(又称严重急性呼吸综合征冠状病毒2型，Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS CoV-2)感染的辅助治疗手段，有望成为针对COVID-19的有效干预措施，同时益生菌也是极具经济性的临床治疗手段[8]。

随着益生菌相关技术研究的不断深入，益生菌的应用范围、市场规模和知识产权也将持续扩大和增长。专利是知识产权保护的有效手段，是衡量早期应用研究产出的重要指标之一[9]。本文采用文献计量分析方法，从专利成果的角度，分析当前益生菌相关技术及其发展趋势和发展方向，以期为我国动物用益生菌行业发展以及COVID-19防控提供参考。

1.1 数据来源 于2022年10月20日检索全球益生菌相关技术的发明专利，以益生菌及其常见菌种名称作为关键词，以摘要、标题为检索途径，并限定检索专利的主国际专利分类号(Main International Patent Classification，MIPC)。由于专利从申请到公开存在滞后性，本文未纳入2022年的数据。经检索，共获得专利(族)文件16 040件，其中 2002—2021年20年间专利申请14 775件。

1.2 研究方法

1.2.1 检索工具选择 主要使用依托壹专利全球专利检索数据库(后文简称“壹专利数据库”)(https://www.patyee.com)进行检索分析，同时辅助使用Incopat专利数据库以及中国知网、Web of science等非专利数据库。

1.2.2 检索要素确定 对益生菌概念进行逐级分解，首先分解为乳杆菌类、双歧杆菌类、芽孢杆菌类、链球菌类和其他共5类，再根据每类益生菌选择常见益生菌菌种名称作为关键词。同时，MIPC也被应用于实际检索过程中。

1.2.3 检索流程和检索策略 检索流程路径：专利检索主题分析→析出中外文检索词→选择数据库(以全球壹专利数据库为主要检索范围，适度扩展到其他数据库)→构建检索式→进行检索试验→修正检索式→再次检索(对比结果后再次修正)→正式检索。

1.2.4 检索分析 利用壹专利数据库的趋势分析软件和EXCEL进行专利申请态势分析，利用壹专利数据库的文本聚类分析工具，对益生菌技术相关专利名称、摘要进行关键词词频统计和高频词汇分析，并进行可视化处理。

2.1 专利态势分析 参考彭天玥等的分析方法[10]，对益生菌相关技术领域的专利成果整体趋势、世界主要国家/地区的专利申请和授权情况、技术研发热点进行分析。

2.1.1 专利成果整体趋势 2002—2021年全球益生菌相关专利申请量和法律状态分布趋势结果见图1。分析显示，2003年以来，全球益生菌研发一直处于技术创新快速发展期，逐年来稳步发展，全球竞相创新；
2010年是专利申请的阶段性高峰，全球专利申请总量为901件，授权量为265件；
近20年来，已授权且有效专利占比约23%，失效专利占比约20%，公知公用专利申请量在2013年后一直保持在200件以上(2021年除外)。

2.1.2 世界主要国家专利申请和授权情况 2002—2021年世界主要国家/地区专利申请和授权情况以及申请趋势分析结果见图2和图3。通过专利申请人国籍进行分类，发现益生菌技术的主要研发国为中国、美国、韩国、欧洲专利局(European Patent Office,EPO)、日本、俄罗斯。近20年来，我国专利申请量占全球总申请量的33%，近10年年均申请量均处于世界首位；
2002—2021年我国申请专利总量为4 821件，从 2012年起专利申请量呈快速发展趋势，2014年和2018年为技术研发活跃期，但专利授权率不高，仍处于技术发展的起步阶段。2002—2021年美国申请专利总量为1 877件，排在世界第二位；
2016年为美国的技术研发活跃期，近10 年专利研发活动一直比较活跃。韩国的专利申请总量仅居世界第四位，但其授权率高达41%，位居榜首，说明韩国在益生菌领域的技术研发实力和自主创新能力较强，发明专利质量相对较高。综合分析发现，中国和美国近20年对益生菌技术重视度高于其他国家/地区，研发创新活力强。尽管中国的专利申请总量和授权量均位居世界首位，但专利授权率(专利申请量与授权量的比率)仅为17%。专利授权率最高的是韩国(41%)，其次是俄罗斯(36%)和法国(30%)。

图2 2002—2021年全球益生菌相关专利申请量和授权量最多的10个国家/地区Fig.2 Top 10 countries/regions with the highest number of patent applications and authorizations for probiotics from 2002 to 2021图中括号内数据为各国/地区对应的专利授权率The data in brackets in the figure are the corresponding patent authoried rates of countries/regions

图3 2002—2021年主要研发国/地区益生菌相关专利申请趋势Fig.3 Trends of patent applications related to probiotics in major R&D countries from 2002 to 2021

2012—2021年世界各国/地区益生菌相关专利授权技术构成分布见图4，分析发现，美国、日本专利主要集中在A61K(医用、牙科用或梳妆用的配制品)，而中国和韩国则主要分布于3个领域：A61K(医用、牙科用或梳妆用的配制品)、A23K(专门适用于动物的喂养饲料及其生产方法)、A23L(食品、食料或非酒精饮料及其制备或处理)。由此可见，各国的技术结构侧重点存在不同。

图4 2012—2021年不同国家/地区益生菌相关专利授权技术构成分布Fig.4 Distribution of technology composition of major probiotics patent granting countries and regions from 2012 to 2021

2.1.3 技术研发热点分析 专利名称和摘要能准确揭示专利申请保护的主题和类别。本文利用壹专利数据库的文本聚类分析工具，聚类2012—2016年和2017—2021年所有益生菌技术相关专利名称和摘要，进行关键词词频统计与分析(图5)，近10年全球在益生菌技术相关领域所申请的专利类型主要为组合物、饲料添加剂、酸性细菌、微生态、双歧杆菌、微生物、微胶囊、食物成分、益生菌制剂等，且各类技术在2012—2021年均有授权专利产生。与其他技术相比，益生元、低聚木糖、发酵饲料为2017—2021件申请专利中新出现的研发热点，而组合物、饲料添加剂、微生态制剂、酸性细菌等则一直是近10年来授权专利的技术热点，而益生菌技术相关的制备/制造方法、微胶囊、保护层等则是近5年来授权专利中新出现的研发热点。

图5 2012—2021年益生菌相关申请专利和授权专利研发热点词频词云图Fig.5 Keywords of hot topics of patent applications and authorizations about probiotics from 2012 to 2021A：2012—2016年申请专利词云；

B：2017—2021年申请专利词云；

C：2012—2016授权专利词云；

D：2017—2021年授权专利词云A:Patent term cloud applied for from 2012 to 2016; B:Patent term cloud applied for from 2017 to 2021;C:Authorized patent term cloud from 2012 to 2016; D:Authorized patent term cloud from 2017 to 2021

2.2 技术密切度分析 益生菌技术密切度分析结果见图6。分析发现，益生菌各类专利主要研究对象有组合物、益生菌制剂、微生态、中草药、益生元、微生态制剂等；
其中，组合物主要涉及低聚木糖、植物乳杆菌、短双歧杆菌以及抑制三甲胺和降血脂的组合物等，益生菌制剂主要涉及枸杞提取物、低聚异麦芽糖、麦芽糊精、蜡样芽胞杆菌、混合物料、益生菌菌种等，中草药主要涉及发酵中草药、维生素B、豆粕粉、水产动物、复合提取物等，益生元主要涉及副干酪乳杆菌、葡甘聚糖、蛋氨酸、缓解剂等。

2.3 高价值专利挖掘 高价值专利一般指的是高(潜在)市场价值专利和高战略价值专利。以壹专利数据库提供的专利价值度评估指标为准，分析益生菌领域的高价值专利。

全球高价值益生菌调控专利主要来自美国，其次是意大利、瑞士、丹麦等国家，排名前20名的申请人没有1名来自中国大陆(有1名来自中国台湾)，说明中国大陆申请人申请专利质量与海外还存在较大差距。益生菌领域主要涉及部分高价值专利列举如下：

例1：题名为“治疗炎症和免疫疾病的组合物和方法”的专利公开了包含人乳寡糖的益生元和益生菌(长双歧杆菌婴儿双歧杆菌亚种)混合物及其试剂盒、制品，用于治疗肠道微生态失调、免疫功能障碍等疾病[11]。

例2：题名为“用于封装益生菌的微粒、制备及其用途”的专利公开了由酪蛋白和壳聚糖形成的基质及包含益生菌的微粒，微粒能在胃肠道中能有效保护益生菌的活性，并能促进益生菌向肠内的释放，且具有较强的免疫调节作用[12]。

例3：题名为“生物成分输送系统”的专利公开了适合人和动物口服、肛门或阴道给药的益生菌控释递送系统组合物和方法。该系统的递送载体为淀粉、聚合物、多糖等亲水性试剂，通过口服、阴道、肛门等途径进行递送，剂型包括片剂、胶囊、晶片。这种控释技术有效解决了肠溶衣技术和其他延迟释放机制仅限于胃后爆发性释放的缺点[13]。

例4：题名为“重组己糖氧化酶和其产生方法及用途”的专利公开了包含益生菌和益生元组分、矿物盐、乳铁蛋白以及酵母的组合物，该组合物以巴斯德毕赤酵母、酿酒酵母或大肠杆菌为载体，制备重组己糖氧化酶，以维持、恢复肠道健康或预防消化道微生态失调，同时发挥抗炎和免疫调节作用，该组合物主要应用于食品领域[14]。

图6 益生菌各类专利技术文本聚类图Fig.6 Clustering chart of probiotic patents

例5：题名为“包含益生菌与益生元组分以及矿物盐和乳铁蛋白的组合物”的专利涉及益生菌及其载体物质益生元、矿物盐和乳铁蛋白等在功能性食品或药品中的应用，该组合物能确保益生菌在制造加工和胃肠道中存活，向宿主递送活益生菌[15]。

2.4 SARS CoV-2相关的益生菌专利分析 通过检索分析发现，益生菌相关专利有14件，其中美国3件，意大利2件，中国、俄罗斯等9个国家各1件，见表1。分析可知，针对SARS CoV-2感染，益生菌技术相关专利既有涉及针对病毒的靶向治疗，也有病毒感染后的多阶段治疗方法，还有以提高免疫力、平衡肠道微生态的药食益生菌组合物疗法。治疗方式简单，包括口服给药、吸入给药、粪便移植、栓剂、疫苗以及初乳被动免疫等。同时益生菌相关专利技术涉及基因、蛋白、分子、组织等多个层面。但益生菌技术的安全性和有效性还需要充分研究和证实。

本文专利态势分析结果显示，近20年来益生菌调控相关专利申请量呈稳步上升的态势，我国虽然是目前本领域技术申请专利最多的国家，但专利整体授权率偏低，仅为17%，远低于韩国(41%)、俄罗斯(36%)，与法国(30%)、荷兰(27%)和日本(26%)也存在着较大的差距。影响各国/地区专利授权的因素主要有两方面：一是专利技术创新型不高，导致无法授权；
二是专利授权国对相关技术关注度不高，从而影响授权进度和授权率。如果要提高我国专利申请的授权率，不仅要提升专利的技术质量，还需要了解目标专利授权国对该领域专利的关注情况。

表1 与SARS CoV-2相关的益生菌专利Table 1 Probiotic patents related to SARS-CoV-2

失效专利仅是法律效力的丧失而非价值的丧失，其中蕴含的技术价值、无偿使用性特征对企业创新具有重要的意义[30]。目前，国内有效发明专利的平均维持年限仅为6年，远低于发明专利20年的保护年限，每年有大量发明专利因各种原因沦为失效专利[31]。本文数据也显示，2002—2021年全球益生菌相关技术的失效专利高达3 148件。我国有大量从事益生菌产业的畜牧兽医专业队伍，面对如此庞大的失效专利资源，各种类型的科技型企业，特别是一些小微饲料或养殖企业，自身创新能力不足，可充分利用失效专利，找到隐藏的有效价值，进行二次创新。值得注意的是，应用主体在开发利用失效专利时，要分析失效专利技术相关的知识产权保护状况，比如进行侵权风险(Free to operate,FTO)检索，采取必要的措施防范侵权风险。另外，从法律保护的角度来看，有些专利在国外获得授权但没有获得中国专利授权，此状态下的专利在中国不受法律保护，也可作为潜在信息和技术资源进行充分挖掘利用，如果有技术再创新，还可以申请法律保护。

益生菌主要是以饲料添加剂或发酵工程技术生产的发酵饲料的形式应用于动物生产中[32-33]。本文中对益生菌相关专利的热点词频和文本聚类分析结果显示，畜牧兽医业相关的研发热点和研究对象主要有益生菌组合物、饲料添加剂、发酵饲料、益生菌制剂、中草药等。虽然益生菌品种和类别较为繁多，但目前我国农业农村部允许在饲料中可正常添加的益生菌只有34种[34]。安全性和有效性是评价益生菌菌株的2个主要方面，而国内外对于饲用益生菌的安全性和有效性的评价技术体系还不健全，特别是缺乏体内安全性和有效性的评价体系或标准[31]。因此，学界、业界需要建立科学和行之有效的评价技术规程，促进益生菌行业持续发展。动物对益生菌的摄入量是其发挥益生作用的关键因素，而益生菌的益生作用剂量具有菌株差异性，添加量并非越高越好，也不存在菌株复配数量依赖性，在临床应用中应以菌株间或细菌和宿主间互作的科学研究为基础[35]。为了增强我国饲用益生菌产业的国际竞争力和源头创新实力，促进益生菌产业的健康可持续发展，研究者需要筛选和挖掘动物用优良菌种，构建产、学、研共享的益生菌菌种资源库和益生菌的安全性、有效性评价体系。

益生菌在临床和食品领域应用多年，具有重要积极作用。目前，全世界高度重视益生菌相关技术研发和应用，本文通过益生菌文献和专利分析，发现全球益生菌相关技术专利申请逐年上升，我国专利申请的质量偏低，科研工作者应及时跟踪海外相关技术，充分挖掘失效专利价值，创新益生菌、益生元等最新专利技术成果，对益生菌的活性保护进行重点研究，建立科学和行之有效的评价技术规程，提高我国益生菌相关技术的质量和水平。

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