严金凤，朱晓华

（1.湖北省荆州市中心医院儿科，荆州 434000；
2.江西省儿童医院呼吸内科，南昌 330006）

肺炎链球菌感染性疾病是世界卫生问题之一，随着疫苗应用及广谱抗生素的广泛使用和滥用，肺炎链球菌感染性疾病的流行病学及药敏结果发生了一定的变更[1-2]，多重耐药的肺炎链球菌感染的发生率也逐年增高，给临床治疗带来了巨大的挑战。由于儿童免疫系统未发育完善，当黏膜破坏、菌群失调等因素，肺炎链球菌进入呼吸道，从而可导致中耳炎、肺炎、败血症、脑膜炎等疾病，严重威胁患儿生命健康[3]，目前肺炎链球菌感染性疾病仍有很高的发病率和死亡率，部分疾病有严重的后遗症[4-5]。肺炎链球菌感染始终是导致婴幼儿严重疾病的首要因素，而且肺炎链球菌是严重威胁儿童健康的常见病原菌之一。合并肺炎链球菌感染，会增加疾病死亡和并发症的风险[6-8]，同时肺炎链球菌的实验室培养所需时间长，易受各种因素的影响，因此也会消耗大量的人力及医疗资源，因此临床工作中我们需加强对肺炎链球菌感染的认识，早期识别肺炎链球菌感染性疾病，及时合理的给予治疗，分析肺炎链球菌感染性疾病临床特征对肺炎链球菌感染性疾病的诊断和治疗有着非常重要的意义。本研究回顾性分析我院424例住院治疗的肺炎链球菌感染性疾病患儿临床特征、治疗用药和预后情况，总结肺炎链球菌感染性疾病临床特点及治疗药物选择，抗肺炎链球菌感染治疗药物敏感和耐药性情况以及肺炎链球菌感染性疾病临床预后，该研究将为临床更好的早期识别儿童肺炎链球菌感染性疾病，规范临床合理用药提供更多的理论依据，并探讨实验室检查对临床诊疗的实际指导意义。

1.1 研究对象 收集2018年1月至2018年12月期间在我院住院的在痰液、肺泡灌洗液、分泌物、血液、脑脊液、胸水等标本中分离培养出肺炎链球菌菌株的患儿为研究对象，共424例，患儿均有完整的住院资料，菌株均为不同患儿的非重复菌株。

1.2 研究方法 通过查阅住院病历，收集肺炎链球菌感染性疾病424例，资料包括有：性别，年龄，发病季节，标本来源，所致疾病类型，合并病原体（7项呼吸道病毒抗原、血清巨细胞病毒、肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、柯萨奇病毒等），住院天数，药物试验结果、抗菌药物选择比较及治疗转归等情况。

1.3 统计学方法 临床数据用EXCLE作初步处理，在SPSS 17.0统计软件上进行统计分析，计量资料用（±s）表示，组间比较通过t检验进行分析。P＜0.05有差异有统计学意义。

2.1 肺炎链球菌感染性疾病的临床特征424例肺炎链球菌感染性疾病中男性患儿有295例，占69.58%；
女性患儿有129例，占30.42%；
男女比例2.29∶1，男性多于女性。发病年龄范围为28天至12岁，其中≤1岁12例，占2.83%；
1~3岁312例，占73.58%；
3~6岁88例，占20.75%；
≥6岁12例，占2.83%；
患儿以年龄1~3岁（312例，73.58%）为多见。我院肺炎链球菌感染性疾病四季均有发病，其中春季（1~3月）为161例（37.97%），夏季（4~6月）为87例（20.52%），秋季（7~9月）为54例（12.74%），冬季（10月~12月）为122例（28.77%），肺炎链球菌感染性疾病多冬春季发病，占66.75%。儿童肺炎链球菌导致疾病类型以支气管肺炎最多见（372例，87.34%），其次是菌血症（20例，4.72%）、支气管炎（15例，3.54%）、脑膜炎（12例，2.83%）、化脓性中耳炎（3例，0.71%）和脓胸（2例，0.47%）。共分离424株肺炎链球菌菌株，其中以痰标本检出阳性率最高（365株，占86.08%），其次为肺泡灌洗液标本（22株，占5.19%）、血液标本（20株，4.72%）、脑脊液标本（12株，2.83%）、耳分泌物标本（3株，0.71%）、胸水标本（2例，0.47%）。

2.1.2 混合病原检出情况 共检出的424例肺炎链球菌感染性疾病中，其中单一感染肺炎链球菌的患儿176例，占41.51%；
混合其他病原感染有248例，占58.49%，混合感染病例数多于单一感染例数。其中呼吸道合胞病毒感染133株、巨细胞病毒50株、流感病毒28株、肠道病毒18株、腺病毒9株、EB病毒4株、单纯疱疹病毒2株、肺炎支原体47株、肺炎衣原体25株、嗜肺军团菌7株、百日咳杆菌7株。混合感染以混合病毒感染为主，其中呼吸道合胞病毒感染最常见，有133例，占53.63%，而混合不典型病原体、其他细菌感染者不多。

2.2 我院肺炎链球菌菌株药物敏感试验结果分析所有分离出的肺炎链球菌菌株对左氧氟沙星、万古霉素、利奈唑胺、氯霉素、替考拉宁、利福平等这些药物的均敏感；
对青霉素、头孢噻肟钠及阿莫西林 的 敏 感 率 分 别 是94.24%（393/417）、87.94%（372/423）和84.64%（358/423）；
肺炎链球菌主要对红霉素、林可霉素、四环素、复方新诺明耐药，耐药率 分 别 是98.08%（408/416）、95.19%（396/416）、84.05%（353/420）、76.37%（320/419）。

2.3 肺炎链球菌感染性疾病的临床抗菌药物选择肺炎链球菌感染性疾病临床用药通常在实验室检出结果前选择经验性用药，临床选药与最终药物敏感结果相符的有340例，符合率占80.19%（340/424），后根据药敏结果进行调换药有84例，仅占19.81%（84/424）。

2.4 在治疗转归比较上424例肺炎链球菌感染性疾病病例中有1例死亡，死亡率为0.24%，其余病例均好转治愈出院。单一肺炎链球菌感染病例与混合其他病原体感染的病例平均住院时间分别是8.13±4.82天和8.36±5.54天，混合感染住院天数较单一感染延长，但两者比较差异无统计学意义（t=0.451，P=0.652）。

肺炎链球菌是一种寄生于鼻咽部的常见病原体，一般不致病，但当正常黏膜屏障破坏、人体免疫力低下、或者其他病原体入侵时，肺炎链球菌到达身体某个部位，从而引起相应的疾病，轻症可以导致化脓性中耳炎、支气管炎及支气管肺炎，重症可以导致败血症、胸膜炎、脑膜炎等[3]。肺炎链球菌感染性疾病是儿童感染性疾病中较为常见的疾病，也是居第一位的5岁以下儿童死亡的所谓“疫苗可预防疾病”的疾病[9]，严重威胁儿童健康。而且近年来随着肺炎链球菌疫苗的陆续推广及抗菌药物的广泛应用，使肺炎链球菌感染性疾病的流行病学、药敏、治疗以及转归、预后等情况发生了一些变化，因此早期正确识别儿童肺炎链球菌感染性疾病的临床特征并及时给予规范治疗，对改善疾病的预后尤为重要。

我们对2018年1月至2018年12月期间在我院住院的424例肺炎链球菌感染性疾病患儿的临床特征、用药及预后等资料进行了回顾性分析，发现肺炎链球菌感染性疾病男女比例不一致（2.29∶1），以男性多见，与国外报道一致[10]。在424例肺炎链球菌感染性疾病中有91.27%（387/424）分布在1~6岁儿童，其中1~3岁年龄组发病率高达73.58%（312/424），3~6岁 年 龄 组 发 病 率 为20.75%（88/424），小于1岁和大于6岁年龄组发病率均为2.83%（12/424），这与韩菲等[11]报道肺炎链球菌发病率小于1岁年龄组发病率（56.25%，126/224）显著高于1~3岁年龄组（23.21%，52/224）和3~7岁年龄组（20.54%，46/224）有差异，可能原因是肺炎链球菌感染性疾病的临床特征有地域差异。但本资料数据与国内其他研究相符[12-13]，原因可能是1~3岁年龄段的儿童为婴幼儿，免疫系统发育不太完善，血管丰富，容易感染，外加此阶段儿童缺少鼻毛，气道黏膜柔嫩，气管、支气管管腔狭窄，纤毛运动差等生理解剖上的因素导致病原菌不易排出而易于扩散[14]。而小于1岁儿童感染率低，分析原因可能是婴儿体内存在来自母体提供的免疫力，而大于6岁的儿童免疫系统基本发育完善，具有较强的免疫记忆。肺炎链球菌感染随着年龄增加发病率逐渐降低，故对于婴幼儿等高危人群需注意防护，提高免疫力。肺炎链球菌感染性疾病有明显的季节性变化，以冬春季为主，尤其最高于12月和1月。冬春季节的干冷、寒风等气候可能通过破坏鼻咽部黏膜而促进病原体入侵，恰逢假期，个体接触时间相应增加，而且该时期流感、副流感等呼吸道病毒的高发也增加了感染肺炎链球菌风险[15]，这与国内研究报道相符[16-17]。从标本来源上看，我院肺炎链球菌的检出来源多种多样，但由于肺炎链球菌常定植于鼻咽部，取样无创简单且操作方便，故痰标本常见，这与邓素翰等[18]研究一致。儿童肺炎链球菌疾病感染类型以支气管肺炎最多见，占87.34%，其次是菌血症、支气管炎、脑膜炎等疾病，与Araceli Soto-Noguero"n等[19]研究报道的肺炎发生率78.1%相接近，提示肺炎链球菌是引起支气管肺炎常见的细菌感染病原体。

病毒与细菌相互作用，可破坏上皮细胞屏障，促进病原体的附着和定值，当肺炎链球菌感染机体后，使得机体免疫力下降从而引发多重混合感染[20-21]，本资料数据显示我院肺炎链球菌单一感染和混合感染的比例为1∶1.41，可见肺炎链球菌以混合感染多见，其中混合感染中以混合病毒感染最多，呼吸道合胞病毒感染排在首位，呼吸道合胞病毒是小年龄段婴幼儿最常见感染病原，婴儿不能从母体获得保护性抗体，而且他们免疫系统尚未完善，外加呼吸道合胞病毒具有很强的抗寒性，它能在低温下仍然保持稳定，易于传播，低温会导致儿童毛细血管收缩引起呼吸道痉挛和缺血，从而导致纤毛运动减弱，从而减弱呼吸道上皮细胞中呼吸道合胞病毒清除[22]，因此肺炎链球菌感染性疾病的患儿需高度警惕合并呼吸道合胞病毒感染可能。除此之外，在肺炎链球菌疾病的混合感染中，合并感染非典型病原体以肺炎支原体为主，与Chih-Yung Chiu等[23]研究报告一致，细菌感染也可能通过影响局部呼吸免疫系统和功能改变来激发肺炎支原体感染。因此，在肺炎链球菌感染性疾病的诊治中，临床医师需重视是否混合其他病原体感染，并尽早采取干预措施。

随着抗菌药物的广泛使用、耐药克隆的传播以及疫苗接种等多种因素影响，导致肺炎链球菌耐药是世界范围内的一个严重问题，在世界发展中国家尤为突出。2018年中国儿童细菌耐药监测[24]报道显示肺炎链球菌对以上三种抗菌药物的耐药率分别为97.7%、93.5%、70.6%；
而本资料数据中肺炎链球菌对红霉素、克林霉素和四环素的耐药率分别是98.08%、95.19%、84.05%，且未发现对左氧氟沙星、万古霉素、利奈唑胺、氯霉素、替考拉宁、利福平耐药菌株，这与国内外同类研究结果相近[25-28]。对比上述研究显示肺炎链球菌对红霉素、克林霉素和四环素等多种抗生素的耐药率呈逐渐上升趋势。目前耐药细菌由单一耐药向多药耐药发展，如肺炎链球菌可同时对大环内脂类-林可霉素-链阳菌素类耐药。故对于单一的肺炎链球菌感染不推荐合用林可霉素或克林霉素。大环内脂类抗生素主要是抑制细菌蛋白质合成，其机制为不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，而林可霉素、克林霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内脂类相同或相近，故合用时可能发生拮抗作用易产生细菌耐药。此外肺炎链球菌对林可霉素和克林霉素存在完全交叉耐药性，也与大环内脂类存在交叉耐药性，故经验性治疗单一感染肺炎链球菌感染时不推荐使用。

临床考虑为肺炎链球菌感染性疾病，可以参考我国肺炎链球菌疾病诊治与防治建议[3]，考虑合并其他常见病原体感染的可能性和当地区域的抗菌素耐药性趋势来进行抗菌药物的选择，临床治疗中可尽早经验性选药及时治疗并提高治疗疗效。本研究所有肺炎链球菌感染性疾病患儿均应用抗菌素治疗，我院经验性治疗方案为β-内酰胺类、头孢菌素类抗菌素治疗，临床选药与最终药物敏感结果基本符合，符合率高达80.42%，后根据药敏结果换药仅占19.58%，故临床上我们结合肺炎链球菌疾病临床特征尽可能早期识别肺炎链球菌感染病例，一旦拟诊断为肺炎链球菌感染，在无实验室细菌药敏检测结果的情况下，我们可考虑经验性抗菌药物治疗，第一时间恰当有力的抗菌治疗可以更好的提高患者的好转治愈率。

肺炎链球菌感染性疾病每年仍超过50万名儿童死亡[4]。我们研究收集的424例肺炎链球菌感染性疾病患儿中仅有1例死亡病例，占全部病例的0.24%，而这例死亡病例仅仅发现只是肺炎链球菌的单一感染。分析该病例死亡原因，该患儿为肺炎链球菌肺炎病例，年龄10月余，体重7 kg，合并有营养不良，和先天性遗传代谢病，我们考虑影响死亡的因素不仅仅与是否为混合感染有关，患儿的营养状况、其他基础疾病等情况也是导致死亡发生不容忽视的方面，这与国内外报道的肺炎链球菌感染性疾病的预后与患儿发病年龄段、营养条件、合并的病原体、疾病类型等有关的观点相符合[6,29-30]，患儿营养不良，年龄小于1岁，又有原发基础疾病，因此增加了肺炎链球菌感染死亡的风险。我们研究发现混合其他病原感染的住院病例较单一感染住院天数延长，这也提示混合其他病原感染也可能让原有疾病变得更复杂，从而影响疾病预后。

因此我们在临床中一定要关注肺炎链球菌感染，重视肺炎等常见疾病，临床医生应在疾病诊疗中密切观察病情变化，除要不断积累经验、拓展思路外，还要借助检测手段积极寻找可能的感染病原，合理用药选择，避免细菌耐药，兼顾混合感染可能，不忽视高危因素，不断提高临床诊疗水平，改善预后。今后我们还需收集观察更多的肺炎链球菌感染病例，通过大样本的临床数据分析更好地总结疾病临床特征，提高对临床识别的指导价值，进一步探讨影响肺炎链球菌疾病预后的相关影响因素，降低死亡率，减少肺炎链球菌感染性疾病对儿童健康的危害。

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