吴健 曹林平

近几年，机器学习在疾病预测领域的研究及临床实践中取得显著成就，其通过各种算法深度挖掘海量数据中的隐藏关系，构建诊疗模型，从而高效、准确地对疾病做出预测，指导临床诊疗过程。肝移植是治疗各种终末期肝病最有效的方法，随着器官供需矛盾日趋严重，人口老龄化的进一步加重，伴随疾病的复杂多变性，使得移植决策面临前所未有的挑战。机器学习包括人工神经网络（artificial neural network，ANN）、随机森林（random forest，RF）、支持向量机（support vector machine，SVM）、决策树（decision tree，DT）等预测模型，可以从肝移植人口特征、临床资料、实验室检查、影像学参数等大量数据中提取隐藏的非线性关系，找到变量之间的关联并有效准确地做出决策，目前已广泛应用于肝移植临床及基础研究中，尤其在肝移植术前器官分配、供肝评估，围手术期并发症预测、输血预测，术后新发疾病预测、疾病复发预测、急性排斥反应预测及远期生存预后预测方面展现出较好的前景[1-3]。本文就机器学习在肝移植领域中的应用现状及前景做一综述。

1.1 器官分配

供肝紧缺是阻碍肝移植发展的最大挑战，如何利用有限的供肝资源使患者获得最大生存获益一直是研究的热点。目前肝脏分配的金标准仍旧是终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分，它能精确地预测患者等待移植期间的死亡风险[4]。但该模型只考虑了受者疾病因素，忽略了隐藏的供者因素及供受者间的联系，存在一定的局限性。因此，很多学者探索利用机器学习模型来辅助建立器官分配机制[5]。

韩国一项全国性、多中心、回顾性队列研究纳入2 248例患者，采用分类和回归树（classification and regression tree，CART）模型来预测不同MELD评分等待移植患者的生存率，发现MELD评分31～40分、21～30分、≤20分的患者90 d等待期生存率分别为16.2%、64.1%、95.9%。进一步细分发现MELD评分为31～37分和38～40分的重症患者14 d等待期生存率分别为64.0%和43.4%。考虑到韩国供器官的缺乏和地域差异，研究者建议在全国范围内对病情最严重的患者（MELD≥38分）使用更广泛的肝脏共享，以降低等待名单上患者的病死率[6]。同样也有研究在MELD评分基础上，结合供受者及手术相关信息来预测不同阈值下的器官存活率，将进化算法（evolutionary algorithm）与过采样技术（over-sampling technique）相结合，极大提高预测能力，为特定的供肝选择最合适的受者，以最大限度提高移植术后的生存率，从而实现公平原则[7]。Qu等[8]构建决策建模（decision modelling），通过从以往的研究中收集数据来比较不同模型间的优缺点，为更好的供受者匹配提供有力支持，从而能更合理、高效地使用供肝。此外，Bertsimas等[9]和Vage fi等[10]利用最优分类树（optimal classification tree）模型来预测肝移植受者等待期间的病死率或除名风险，构建了优化的病死率预测（optimized prediction of mortality，OPOM）模型，随后采用肝脏模拟分配模型来比较OPOM模型与基于MELD评分的分配模型的准确性，发现OPOM模型能更好地预测等待者3个月的病死率。OPOM模型可以根据疾病的严重程度，更准确、客观地确定移植受者的优先次序，使供肝分配更加公平。

Cucchetti等[11]构建ANN，并将其用于预测63例内部验证组及137例外部验证组肝移植等待者的预后生存率，发现ANN比MELD评分能更准确地预测肝硬化患者3个月的死亡风险，更好地优先选择肝移植等待者，从而降低受者等待期间的病死率。同样，Bricen～o等[12]在2014年利用ANN建立肝移植供受者匹配方法模型，纳入西班牙11家中心1 003对肝移植供受者，选取出64个变量信息，预测移植术后3个月的移植肝存活率及丢失率。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线来验证比较不同模型预测的准确性，结果发现ANN预测模型效果最优。该预测模型进一步在欧洲卫生保健系统纳入的858例英国患者队列中得到验证，其术后3个月及1年的生存预测准确性显著高于MELD评分及风险平衡（balance of risk，BAR）评分，被认为是迄今为止最先进、最客观、最有用的移植等待模型[13]。

Ershoff等[14]使用美国器官共享联合网络对57 544例肝移植受者及供者数据建立深度神经网络（deep neural network，DNN）模型，来预测移植术后90 d的病死率。该模型在上万例病例集测试中表现出较现有的肝移植术后生存结果分数（survival outcomes following liver transplantation，SOFT）及BAR评分更高的预测性能，能为客观的供肝分配提供参考价值。

1.2 供肝体积评估

活体肝移植中常采用影像学手段充分评估供肝体积，以往的手工分割既耗时又容易出现偏差，随后出现的交互式方法及半自动分割法虽然精度高，但需要人工初始化或较多的人为干预。近年来，卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）初步应用于图像分割上并取得不错的效果。Lu等[15]采用深度学习（deep learning）和图像分割优化结合的分割方法对肝脏体积进行评估，其准确性可以与手工分割法相媲美，能更好地应用于临床。Kavur等[16]比较了基于CNN的自动分割算法与交互式半自动方法在CT成像中测定活体肝移植供肝体积的准确性和可重复性，发现自动分割算法显著提高肝脏体积测量的准确性和可重复性，且能节省大量时间成本。这些基于CNN的分割法可以自动从CT图像中学习特征的空间层次结构，以捕获复杂的非线性关系，比目前半自动化模型更加高效和准确，成为肝脏分割及体积评估的首选方法，具有广阔的临床应用潜力[2]。

1.3 供肝脂肪变性评估

脂肪变性供肝在肝移植供肝来源中占有一定的比例，研究发现重度大泡性脂肪变性供肝可明显影响移植肝的功能恢复和移植物原发性无功能（primary nonfunction，PNF）的发生[17]。尽管供肝严重短缺，仍有约10%的合格肝脏被舍弃，其中脂肪变性为主要原因之一[18]。病理学活组织检查（活检）是评估脂肪变性的金标准，然而在制作病理切片过程中不可避免加入人工制品导致肝脏脂肪变性被低估。如何快速准确地评估供肝脂肪变性对于降低肝移植术后肝衰竭风险至关重要。

Moccia等[19]用SVM及RF算法自动分析智能手机拍摄的供肝图像，通过提取供肝纹理特征并结合血液学检测指标，能准确评估脂肪变性程度，快速为外科医师提供决策支持。也有研究采用机器学习自动分析智能手机拍摄的肝脏图像纹理，结合供肝相关数据来评估脂肪变性程度，与肝脏活检进行对比，其准确率高达98%[20]。这充分表明机器学习具有评估供肝脂肪变性的潜力，能方便、无创、可靠地识别潜在不可移植供肝，从而提高移植物的存活率。此外，病理学专家在评估脂肪变性时的重复性和主观性存在很大偏差，容易低估高风险供肝移植物衰竭的发生风险[21]。因此，有研究者开发了CNN模型，能准确识别并量化冷冻病理全视野数字切片中脂肪变性的比例，且具有良好的一致性，预测结果也优于病理学专家的评估[22]。此外，基于机器学习及人工视觉开发的新程序可以快速准确分析出供肝活检病理切片中大泡脂肪变性的占比，其准确性高达99%[23]。以上研究表明，机器学习可在供肝脂肪变性评估中发挥重要作用，快速、准确和可重复地对供肝进行有效评估，避免有效供肝被舍弃，也能识别无效供肝，从而有效拓宽移植物来源，提高移植物存活率。

2.1 围手术期并发症预测

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）、肺炎等是肝移植术后常见并发症，严重影响受者预后生存。机器学习已被广泛用于预测肝移植术后并发症发生的风险。

文献报道移植术后早期AKI发生率高达95%，与移植物存活率低明显相关[24]。传统的预测模型由于其线性限制，未能有效全面涵盖供受者信息以及手术情况等复杂的临床变量，导致预测AKI的准确度有限[25]。基于机器学习构建的预测模型被报道具有比经典统计分析更好的预测移植术后AKI的能力。Lee等[26]比较了不同机器学习模型和logistic回归分析预测肝移植术后AKI的发生率，并使用ROC曲线评估这些模型的预测能力。研究发现，DT、RF、SVM、梯度提升机（gradient boosting machine，GBM）、朴素贝叶斯（naïve Bayes）、多层感知器（multilayer perceptron）和深度信念网络（deep belief network）等机器学习模型均优于传统的logistic回归分析，其中GBM模型对各阶段的AKI预测准确度明显优于其他机器学习模型。He等[27]纳入493例接受心脏死亡供肝移植的受者，比较AKI和非AKI受者的临床特征，随后构建RF、SVM、经典决策树（classical decision tree）和条件推理树（conditional inference tree）算法4种机器学习模型来比较以logistic回归分析为传统模型的预测能力。结果发现，随访期间AKI的发生率为35.7%，与非AKI组相比，AKI组的生存率显著降低，且其中RF模型的预测精度显著高于其他机器学习模型及logistic回归分析。Zhang等[28]收集2015年至2019年894例肝移植受者的数据，包括受者一般情况、供者特征、原发病、围手术期实验室检查结果、伴随疾病和药物治疗等相关信息，分别评价传统logistic回归、SVM、RF、GBM和自适应推进（adaptive boosting，AdaBoost）等机器学习模型的预测性能。研究发现GBM模型预测能力最优，进一步的机器学习可解释性工具（SHapley Additive exPlanation，SHAP）显示术前间接胆红素高、术中尿量少、麻醉时间长、术前血小板低和移植物脂肪变性5个变量是GBM模型预测移植术后AKI发生的重要指标。这些研究均表明应用机器学习模型可以精确预测肝移植术后AKI的发生率。

同样，肝移植术后肺炎严重影响受者生存，其发生率和病死率高度相关。Chen等[29]构建机器学习模型来预测原位肝移植术后肺炎的发生率，通过回顾性分析2015年至2019年中山大学第三附属医院786例原位肝移植受者的数据，建立logistic回归、SVM、RF、AdaBoost、GBM和极端梯度提升（extreme gradient boosting，XGBoost）6种机器学习模型，并通过ROC曲线来评估不同模型其预测性能。结果发现，XGBoost模型预测能力最优，且肺炎的发生率与凝血酶原时间国际标准化比值、红细胞比容、血小板、白蛋白、丙氨酸转氨酶、纤维蛋白原、白细胞、血小板、血清钠、总胆红素、麻醉时间、术前住院时间、总输液时间、手术时间等14项指标显著相关。

2.2 围手术期输血预测

肝移植围手术期控制浓缩红细胞的输注可以有效降低深静脉血栓形成、肿瘤复发及病死率[30]。一项研究纳入我国3家大型三级医院1 193例肝移植受者，收集24项术前变量，包括基本人群特征、诊断、症状和实验室指标，分别采用递归式特征消除（recursive feature elimination，RFE）和XGBoost来选择变量并构建机器学习预测模型，采用机器学习模型预测肝移植围手术期输浓缩红细胞的必要性[31]。结果表明XGBoost模型预测性能明显优于其他，并筛选出9个重要的术前变量，包括门静脉高压、年龄、血红蛋白、原发病、直接胆红素、活化部分凝血活酶时间、球蛋白、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶等。机器学习可以成功构建肝移植围手术期输血预测模型，来指导高危患者采取相应的预防措施。

3.1 新发疾病预测

移植后糖尿病（post transplantation diabetes mellitus，PTDM）已成为器官移植术后严重且常见并发症，可导致术后感染、心血管疾病、排斥反应、移植物功能不良等疾病的发生率升高，受者生存率降低[32]。Bhat等[33]通过多种机器学习模型分析1987年至2016年所有成人肝移植受者的数据，发现高龄、男性和肥胖受者具有更高的PTDM风险，使用以西罗莫司为主要免疫抑制药的受者发生PTDM的风险较使用他克莫司的受者高33%。与非糖尿病患者相比，PTDM患者10年生存率显著降低，提示其需要更积极的护理和更密切的随访。

肝移植受者术后主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）是常见且严重的并发症之一，病死率较高[34]。Jain等[35]建立机器学习模型来预测肝移植受者术后MACE、全因病死率和心血管病死率。研究纳入1 459例肝移植受者，分别采用logistic回归、RF、SVM、GBM及最小绝对收缩和选择手术回归（least absolute shrinkage and selection surgery regression）对MACE、全因病死率和心血管病死率进行建模。结果表明，GBM模型预测性能最优，并筛选出移植年龄、糖尿病、血清肌酐、非酒精性脂肪性肝炎引起的肝硬化、右心室收缩压和左心室射血分数等为MACE的高危因素。这些模型能有效帮助临床医师筛选出可能发生移植术后MACE的高风险个体。

由于肝移植术后长期使用免疫抑制药，非黑色素瘤皮肤癌（non-melanoma skin cancer, NMSC）的发生风险明显增加，NMSC是肝移植术后最常见的恶性肿瘤，其预后差、病死率高[36]。Tanaka等[37]研究发现DT模型可准确对肝移植受者NMSC发病风险进行分层和量化，并将体质量指数＜40 kg/m2、未服用西罗莫司且年龄＞47岁的白种男性患者划为高风险人群，预测其5、10、20年NMSC累积发生率分别为5.6%、11.6%、23.1%。

3.2 疾病（肝癌）复发预测

肝移植是目前治疗原发性肝细胞癌（肝癌）的有效方法，然而肝癌肝移植术后复发极大地影响了受者生存，探索肝癌肝移植术后复发相关标志物，筛选高危人群，早期预警，是防治肝癌复发的主要目标。Marsh等[38]从178例肝癌肝移植术后存活超过150 d的受者中，基于5个高危因素（性别，肿瘤数量、大小、肝内分布和血管浸润程度）建立预测移植术后1、2、3年肝癌复发的ANN模型。并结合微卫星突变或缺失基因分型对103例肝癌肝移植受者进行分析，发现两者结合可显著提高肝移植术后肝癌复发的预测准确性，其准确率高达88.0%[39]。随后Rodriguez-Luna等[40]利用该预测模型对1999年至2002年19例肝移植受者进行外部验证，证实其具有较高的预测性能，准确率高达89.5%。

Nam等[41]应用DNN模型来预测肝癌肝移植术后肿瘤复发率，研究纳入563例肝癌肝移植受者，发现该预测模型显著优于米兰标准、加州大学旧金山分校（University of California at San Francisco，UCSF） 标准、up-to-seven标准及京都标准等传统标准模型，其主要影响因素为肿瘤直径，其次是甲胎蛋白、年龄和异常凝血酶原。He等[42]将临床数据、病理组织学和放射学特征相结合构建预测肝癌肝移植术后复发模型，研究纳入109例受者，三者结合的深度学习预测模型可以发现肿瘤大小和肿瘤标志物之外的复发危险因素，可以更客观地评估肝癌患者肝移植的风险。最近的一项研究纳入739例肝癌肝移植受者，分析相关数据，包括系列影像学资料、甲胎蛋白、局部治疗、治疗反应和移植后结果5项因素，利用机器学习来建立肝癌肝移植术后复发预测模型，发现CoxNet正则化回归（regularized Cox regression）模型预测性能最佳[43]。

3.3 急性排斥反应预测

肝移植术后急性排斥反应发生率及严重程度明显低于其他器官移植，但术后排斥反应仍较为常见，是引起移植肝并发症和晚期移植肝衰竭的主要原因[44]。Hughes等[45]应用ANN构建模型来协助诊断肝移植术后急性排斥反应，研究回顾性收集117例肝移植受者术后生化指标（转氨酶、胆红素及其动态过程）和移植术后的时间，采用ROC曲线分析诊断准确性，发现ANN模型预测灵敏度和特异度分别为0.800和0.901，显著高于转氨酶及胆红素等单一肝功能指标。对于术后早期肝移植受者的监测，可以成为常规肝功能检查的辅助手段。Zare等[46]也利用ANN构建预测模型，探讨早期预测肝移植受者急性排斥反应的最佳时机。研究纳入148例肝移植受者术后3、7、14 d的临床和实验室检查指标，主要指标为天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶，发现术后7 d预测效果最佳，准确率为90%，灵敏度为0.870。这些研究表明，在肝移植术后早期监测中，ANN可以作为常规肝功能检测的一种有价值的辅助手段。

3.4 远期生存预后预测

机器学习在评估患者移植术后远期生存预后方面同样发挥着巨大作用，其构建的预测模型可以更准确地预测移植预后[47]。Liu等[48]利用RF算法将患者术前1～9 d的实验室检查指标及相关临床特征纳入预测模型中，发现相比于传统模型，该模型能显著提高术后30 d生存率预测能力，特异度高达0.820。Hoot等[49]利用器官共享联合网络数据库的移植信息，构建贝叶斯模型预测移植物90 d存活率，通过对29个移植前变量进行综合分析，其预测准确率高达91%。Khosravi等[50]应用ANN模型来预测肝移植术后生存率，研究回顾性纳入1 168例受者，采用ROC曲线比较其预测精度。发现该模型能更精准地预测移植术后1～5年的病死率，其准确率高达92.73%。Kantidakis等[51]回顾性分析62 294例肝移植受者的相关数据，应用RF和ANN模型来预测其生存率，并筛选出97个危险因素，比较不同模型其预测准确性，发现ANN模型对肝移植术后远期生存的预测能力明显优于传统的Cox模型及RF模型。

尽管机器学习模型在肝移植研究领域中显示出了优越的预测性能，但不容忽略的是，这些预测模型都是基于高质量的数据分析之上。原始数据质量的高低会直接影响模型的预测精度。事实上，机器学习模型并非总能得出比传统统计学模型更好的结果[52]，只有当数据足够大且各变量间包含非线性关系时，机器学习预测模型才能发挥其最大预测性能。目前多数的机器学习研究目前均属于回顾性分析，不可避免存在一定的偏倚，使其准确度和可信度受到一定影响。另一方面，单中心的肝移植研究样本量有限，且存在一定的数据缺失，需要更大样本、多中心的前瞻性研究来建立算法的准确性。最后，机器学习模型存在黑箱模型效应（black-box effect），其内部工作机制难以理解，无法评估每个特征对预测结果的重要性，让很多研究者对之望而却步。

因此，严谨的研究设计、合理的数据整合、恰当的模型选择以及临床研究的相关性都是影响机器学习模型的关键因素。此外，肝移植不仅仅涉及供受者双方的多种变量，也涉及多方伦理问题，因此对预测模型产生的数据仍应该谨慎对待，不同特征队列产生的模型其重复性跟一致性还有待进一步证实，其只能作为决策的一种参考依据，而不能替代临床医师做出决定。

随着大数据时代的来临，深度学习的不断发展，机器学习在肝移植研究领域的应用会更加广泛，尤其在器官分配过程中评估最佳供受者匹配、手术风险预测、患者生存预后及并发症预测等方面都有很好的应用前景。同时在计算机科学技术的发展推动下，新的优秀的算法会不断涌现，结合临床数据及基础研究数据使构建的模型准确度越来越高，泛化能力越来越强，更好实现对肝移植术后肿瘤复发的早期预警、风险评估和疗效监测，实现肝移植受者个体化精准的长期管理干预，更好地服务于肝移植受者。

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