丛慧文，徐雅琪，王爱民，王廉源，杨 毅，王凤琳，黄一铭，石福艳，王素珍

潍坊医学院公共卫生学院卫生统计学系 山东潍坊 261053

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一种神经系统性疾病，是痴呆症的主要原因[1]，其特征是大脑中淀粉样斑块的细胞外沉积和细胞内神经原纤维缠结[2]。近期研究[3]结果显示，中国AD总体发病率约为3.9%，并且未来将会持续增长。AD发病隐匿，且缺乏治疗或有效逆转疾病进程的特效药物，因此AD的早期识别和及时诊断尤为重要[4]。轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是认知正常和AD之间的一个过渡阶段，MCI患者已逐渐成为AD预后评估和早期治疗的目标人群[5]。

机器学习技术作为一种计算机自我学习方法，具有能够处理多个变量、描述复杂的非线性相互作用和预测准确的特点[6]，在疾病风险预测领域应用广泛[7-10]。极限梯度增强(extreme gradient boosting，XGBoost)算法因具有更强的预测能力、基于集成算法的高效性和模型可解释性，解决了传统机器学习算法的黑箱问题，近年来在多项机器学习和数据挖掘中得到了广泛认可[11]。本研究拟基于AD神经影像学计划(Alzheimer′s disease neuroimaging initiative，ADNI)数据库，采用XGBoost算法构建MCI人群AD发病预测模型，为AD的早期干预提供理论依据。

1.1 数据来源从ADNI数据库中选择符合MCI诊断标准、在2005至2016年至少完成两次随访且结局为MCI或AD发病的患者；
排除患有精神类疾病或实质性神经系统疾病，以及用于精神疾病类药物或对MRI检查有禁忌证者，最终共纳入370例MCI患者。MCI诊断标准：简易精神状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)得分在24～30；
记忆力障碍；
经教育评分校正后的韦氏记忆量表逻辑记忆Ⅱ评价证实存在客观记忆力减退；
临床痴呆评定量表(clinical dementia rating,CDR)得分为0.5；
在其他认知领域没有显著水平的损伤，基本上可进行日常生活活动，无痴呆。AD诊断标准：MMSE评分在20～26；
CDR得分为0.5或1.0，符合美国国立神经病语言障碍卒中研究所AD及相关疾病协会(NINCDS/ADRDA)关于可能AD的标准。ANDI数据库由美国国立卫生研究院批准，所有研究对象均在入组前签署知情同意书。

1.2 预测模型变量选择和赋值因变量为MCI患者从首次随访10 a内是否发展为AD。参考国内外文献[12-14]，结合临床专家意见，基于预测变量的易获得性，从ADNI数据库中挑选出16个临床指标，包括一般情况(性别、年龄、教育水平得分、婚姻状况、BMI、舒张压、收缩压),临床认知评分指标[临床痴呆评分总和量表(clinical dementia rating scale sum of boxes，CDR-SB)得分、MMSE得分、听觉语言学习测试(Rey auditory-verbal learning test，RAVLT)得分、社会活动功能量表(functional activities questionnaire，FAQ)得分],血清脂蛋白及其代谢指标[糖蛋白-N-乙酰(glycoprotein N-acetyl,GlycA)、缬氨酸、白蛋白、葡萄糖、多不饱和脂肪酸与总脂肪酸的比值]。采用LASSO法对变量进行筛选。

通过多重填补法填补连续型变量中的缺失值，并进行0～1标准化处理；
对分类变量赋值，将55岁≤年龄<65岁、65岁≤年龄<75岁、75岁≤年龄<85岁、年龄≥85岁，分别赋值1、2、3、4；
依据是否独居将研究对象分为两类，丧偶、未婚、离婚的个体赋值为0，已婚者赋值为1。

1.3 模型的构建及评价XGBoost算法将决策树作为基学习器，通过集成算法，在模型训练时利用所有CPU内核并行建树。输入自变量计算每棵树的预测值，并对上一棵树的预测残差求泰勒展开式的二阶导数，以达到模型复杂度的最小化，同时将树复杂度作为正则项加入到目标函数中，最后加权平均多个决策树的预测结果[15]。

本研究通过无放回随机抽样将样本分割成包含70%样本量的训练集和包含30%样本量的测试集，训练集用于建模，测试集用于模型性能的评价。绘制ROC曲线[16]衡量模型的预测性能，通过Hosmer-Lemeshow检验和预测模型校准曲线评估模型拟合性能。

1.4 统计学处理采用两独立样本t检验或χ2检验比较MCI组和AD组间基线资料的差异，检验水准α=0.05。采用R4.1.2软件中的xgboost包构建XGBoost模型，rpart包构建Logistic回归模型，e1071包构建支持向量机模型，nnet包构建BP神经网络模型，trainControl函数选择模型最优超参数；
通过caret包计算模型的敏感度、特异度、准确率和Kappa值，reportROC包计算模型AUC值，ResourceSelection包进行Hosmer-Lemeshow检验，caTools包绘制预测模型校准曲线。

2.1 研究对象的基线资料370例共随访1 013次。根据最后一次随访的发病状态分为MCI组256例和AD组114例。2组间基线资料的比较结果见表1，表1显示2组患者CDR-SB得分、MMSE得分、RAVLT得分、FAQ得分、BMI、年龄、婚姻状况差异有统计学意义，见表1。

表1 2组患者基线资料比较

2.2 预测模型构建结果经XGBoost算法计算，逐步剔除重要性最弱变量直至特征变量数为12时，基于XGBoost算法的AD预测模型AUC值最高。预测模型变量选择结果见图1。

图1 预测模型变量选择结果

将12个变量标准化后纳入XGBoost模型。超参数设置情况如下：nrounds=30，max_depth=40，eta=0.1，colsample_bytree=0.4，min_child_weight=5。模型特征重要性排序结果从大到小依次为：CDR-SB得分(40.42%)、FAQ得分(34.49%)、MMSE得分(12.65%)、RAVLT得分(5.27%)、GlycA(1.48%)、BMI(1.29%)、葡萄糖(1.22%)、缬氨酸(1.00%)、年龄(0.83%)、舒张压(0.63%)、教育水平得分(0.63%)、白蛋白(0.09%)。

2.3 预测模型的比较及评价除BP神经网络模型外，所构建的XGBoost模型、Logistic回归模型、支持向量机模型均通过Hosmer-Lemeshow检验，表明模型拟合较好。与Logistic回归模型、BP神经网络模型、支持向量机模型相比，XGBoost模型具有更高的准确率、敏感度、特异度、Kappa值、AUC值(表2)。4种预测模型校准曲线图见图2，图2显示，XGBoost模型拟合较好。

表2 4种模型的评价结果

图2 4种预测模型的校准曲线

临床研究[17]表明，从MCI发展为AD的进程缓慢，仅部分MCI患者会进展为AD，另一部分个体则会保持稳定，甚至恢复到正常的认知状态。因此，提前预测并识别MCI向AD转化的危险因素对于AD的预防和精准治疗至关重要。近年来，许多研究者将机器学习应用到AD预测模型构建中，研究[14,18-21]结果表明，Logistic回归、随机森林、人工神经网络、决策树、支持向量机等多种机器学习算法可有效提高AD预测模型的预测精度。

Kuang等[14]构建Logistic回归、人工神经网络和决策树模型，对MCI进展为AD进行预测，3个模型预测稳定性均较好，但人工神经网络模型具有最佳的预测价值。Wang等[18]对临床问卷变量进行LASSO法筛选，确定了性别、年龄、经济状况、健康状况、生活方式和遗传风险共6个预测因子，并利用这6个变量构建Logistic回归预测模型，该模型对AD有较好的预测能力。Bari Antor等[19]比较了4种机器学习算法(支持向量机、Logistic回归、决策树和随机森林)构建的模型在AD发病预测中的表现，发现支持向量机模型准确性最高。Velazquez等[20]基于ADNI数据库中的383例MCI的资料构建包含9个临床特征的随机森林模型，结果表明，该模型预测AD转化的准确率高达93.6%。Tang等[21]将ADNI数据库中的560名受试者分为认知正常组、早期MCI组、晚期MCI组和AD组，分别构建随机森林、决策树、支持向量机预测模型，结果显示随机森林预测模型可对AD不同阶段进行准确分类。这些模型在不同数据集表现不同，提示在建立AD预测模型领域有更大的探索空间。

近年来，XGBoost算法在糖尿病[22]、脑卒中[23]、肾病[24]等疾病发病预测领域应用广泛，而在预测AD等神经系统疾病方面应用较少。为探索XGBoost算法的优势，本研究基于一般资料、临床认知评分指标、脂蛋白及其代谢指标筛选出12个变量构建AD预测模型，研究结果显示，基于XGBoost算法构建的预测模型相比其他3种模型(Logistic回归模型、BP神经网络模型和支持向量机模型)，预测效能更好。

此外，本研究模型特征变量选择结果提示，临床认知评分指标对AD预测的贡献最高，占比92.83%；
临床认知评分指标中CDR-SB得分、FAQ得分重要程度分别占40.42%和34.49%，这表明临床认知评分指标可能是预测AD发病的重要因素，医疗决策人员在MCI人群AD筛查中应加强对CDR-SB得分和FAQ得分的监测管理。

综上所述，基于ADNI数据库所建立的XGBoost模型可用于MCI人群中AD高风险人群筛查，进而为AD的有效防控提供依据。然而，本研究也具有一定的局限性如未考虑随访数据之间的时间关联性，这也是大部分机器学习算法的劣势，另外，未对模型预测性能进行外部验证。后期研究中如条件许可，将进一步考虑数据之间的时间联系，同时进行模型的外部验证。

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