杨 潭， 王书芳， 陈 嫣， 赵 振

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引起的新发传染病。大量研究表明SARS-CoV-2通常侵犯人体呼吸系统，引起咳嗽、呼吸困难等呼吸道症状及发热、乏力等全身症状。然而，针对疫情暴发初期病例的研究发现COVID-19患者出现神经系统症状的比例高达36.4%，涉及中枢神经系统、周围神经系统及骨骼肌等[1]。此后，相似病例和相关脑血管病、自身免疫性神经疾病等多种神经系统损伤表现被不断发现。SARS-CoV-2能够侵犯神经系统的观点已在实验室、电生理学、影像学和病理学等方面得到证实。当前该疫情尚未结束，对于SARSCoV-2造成神经系统损伤的类型和机制并未完全明了。为进一步提高诊断率，本文对其可能机制进行分类综述。

COVID-19患者的非特异性神经系统症状包括头痛、头晕、肌痛、意识改变等。这些非特异性症状见于多种感染性疾病，对病原体的判断无意义。值得注意的是，这些非特异性神经系统表现可能在进展为呼吸衰竭的患者中更为常见[2]，这些病例可合并白细胞及血小板下降、氮质血症和血清肌酸磷酸激酶水平升高[1]。提示非特异性症状可能与机体缺氧和炎性因子引起的神经毒性有关。而横纹肌溶解症和坏死性免疫性肌炎也是肌痛及血清肌酸磷酸激酶升高的原因。因此，若发现相关非特异性神经症状，需要警惕患者向重症发展。

嗅觉障碍和味觉障碍被认为是COVID-19患者常见的周围神经损伤表现，发生率分别高达41.0%和38.2%[3]，许多患者的嗅觉障碍一直未能恢复[4]，说明嗅神经或嗅球受到损害。上述症状可先于其他症状出现或独立出现，可能预示着较轻的疾病进展，临床需要注意甄别。SARS-CoV-2感染引起视神经炎已有报道[5]，尽管具体致病机制不明，但COVID-19患者视网膜中存在病毒已被证实[6]。故有理由认为视神经受损与病毒的直接入侵相关。除此之外，喉返神经损伤[7]、面神经麻痹[8]和动眼神经麻痹[9]等周围神经受损COVID-19病例也已有多次报道。除脑神经受损外，SARS-CoV-2感染相关的神经痛性肌萎缩也得到研究[10]，该病表现为以肩胛带肌受累为主的疼痛、无力和肌萎缩，涉及副神经、正中神经等。

中枢神经系统异常主要表现为急性脑功能障碍。精神状态改变或谵妄是严重SARS-CoV-2感染最常见的表现，其发生率高达66.0%～75.5%[11]；
昏迷发生率为10.0%[11]。

3.1 脑炎与脑膜炎

Moriguchi等[12]曾 报 道1例SARS-CoV-2感染引发的脑炎/脑膜炎患者，初期有发热、头痛、乏力等症状，后期出现明显意识障碍及癫痫发作，脑膜刺激征阳性，颅脑MRI支持脑炎、脑膜炎征象，脑脊液SARS-CoV-2呈阳性。在相似的病例中，并非所有患者的脑脊液中都能检测到SARSCoV-2[13]。因为颅内病变可能归因于免疫反应引起的炎症损伤和水肿；
同时SARS-CoV-2传播是短暂的，脑脊液病毒量可能极低。此外，SARS-CoV-2损伤脑干并加重呼吸衰竭的观点已得到动物实验的支持[2，14]，进一步证明病毒可造成中枢神经系统损害。值得注意的是，有学者报道了SARS-CoV-2感染相关的急性坏死性脑病[15]。此病常在病毒感染后发生，预后较差，患者通常表现为双侧对称的多部位脑损害，丘脑损害为特征。Poyiadji等[16]曾报道1例患者，临床表现发热、咳嗽、意识改变等；
颅脑MRI显示双侧丘脑、内侧颞叶和岛下区出血性边缘强化病变，最终考虑为SARS-CoV-2感染所致的急性坏死出血性脑炎。

病理学研究发现，因感染SARS-CoV-2死亡的患者脑内星形胶质细胞广泛增生、多部位小胶质细胞激活和细胞毒性T淋巴细胞浸润，脑组织SARS-CoV-2感染过半[17]。通过人脑生物模型、小鼠实验和病死者尸体解剖等研究发现，SARSCoV-2不仅具备嗜神经性而且可在神经元内复制并引起局部缺血和神经元死亡[18]。以上证据表明，SARS-CoV-2能够侵犯中枢神经系统并引发相关症状。病毒造成中枢神经系统损害的机制较复杂，现仍未完全明确。可能机制如下：

3.1.1血管紧张素转化酶Ⅱ（ACE2）介导的病毒入侵 作为重要的功能性受体，ACE2是介导SARS-CoV-2入侵各组织器官的关键物质。ACE2广泛分布于机体各组织器官，尤其是血管内皮细胞、神经元细胞、胶质细胞、脑干等。刺突（S）蛋白为SARS-CoV-2编码的一种病毒表面糖蛋白，它的两个结构域分别起到结合ACE2和介导病毒与宿主细胞膜融合的作用。SARS-CoV-2利用刺突（S）蛋白与宿主的ACE2进行识别结合并通过胞膜融合机制由呼吸道或消化道等侵入血流形成病毒血症[19]。跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）[20]、神经纤毛蛋白-1（Neuropilin-1）[21]等也参与并促进病毒对宿主细胞的感染。除直接进入血液循环外，病毒尚可通过入侵淋巴结继而通过淋巴细胞或淋巴回流进入血液循环。病毒随血液循环到达脑部血管，在刺突（S）蛋白的作用下，病毒与血管内皮细胞的ACE2再次结合导致血管受损。内皮细胞中存在的病毒包涵体[22]，可以证实这一观点。血管内皮损伤后会导致三种后果：①引发血栓形成或出血；
②病毒穿透血脑屏障进入脑组织引起损害；
③病毒透过内皮细胞进而感染脉络丛上皮细胞（破坏血脑脊液屏障）进入脑脊液循环。

3.1.2经外周神经入侵中枢神经系统 嗅觉减退或丧失被认为是COVID-19的周围神经系统损伤表现。同为冠状病毒家族，SARS-CoV-2与SARSCoV在基因组方面高度同源，同样可通过外周神经进入中枢神经系统。冠状病毒可沿嗅神经通过筛板进入嗅球，继而扩散至脑干并影响生命中枢。因此可以认为SARS-CoV-2能入侵人类嗅神经末梢并进行复制，然后通过逆行轴突运输到达胞体；
最后沿嗅觉传输路径（跨突触）到达中枢神经系统[23]。故存在病毒通过入侵其他颅神经分支如视神经、舌咽神经、面神经、迷走神经等末梢并沿相应传导通路进入脑部的可能性，需要进一步通过实验来证明。

3.1.3病毒触发的炎症风暴累及中枢神经系统 与其他病原体相似，SARS-CoV-2感染人体后会触发免疫反应，中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和NK细胞大量流入并激活，进而释放大量炎性因子。SARS-CoV-2还能刺激肥大细胞释放细胞因子和趋化因子，进一步加剧炎症反应和病情[24]。此外，SARS-CoV-2可通过激活补体系统造成多种炎性因子的释放[25]。这种激烈的免疫反应被称为炎症风暴。参与炎症风暴的因子包括白细胞介素（IL） -1、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和干扰素α（TNF-α）等。特别是IL-6水平在COVID-19患者中显著升高并预示着不良结局[26]。炎症风暴可导致包括神经系统在内的多器官损伤。例如，急性坏死性脑病与炎症风暴密切相关。因为大量的炎性因子会损伤血管内皮细胞，从而使血脑屏障的破坏加剧。血管损伤、通透性增加和血脑屏障的破坏一方面引起脑组织水肿、坏死，另一方面可易化SARS-CoV-2对中枢神经系统的直接入侵。

3.2 脑血管病

Mao等[1]在204例COVID-19患者中发现了3%的脑卒中患者，包括6例缺血性脑卒中患者和1例出血性脑卒中患者。COVID-19患者出现缺血性脑卒中和出血性脑卒中的比例分别为1.3%和0.15%[27]。甚至有的COVID-19患者是以脑卒中起病的[1]；
这要求临床医师在COVID-19流行期内要提高鉴别能力。SARS-CoV-2相关的脑血管病多发生于老年人或合并高血压、糖尿病、冠心病、其他感染等人群[28]，然而，脑血管事件还可出现于既往无相关病史的青年人[29]。所以，脑血管病与SARS-CoV-2具有相关性，涉及病毒直接侵犯、继发的炎症风暴和凝血异常等多种机制。

众所周知，血栓形成的必要条件为血管内皮损伤。病毒的直接作用和炎症风暴都会破坏血管结构。有学者发现有的COVID-19患者缺血性脑卒中表现为大动脉闭塞和多动脉区域受累[28]；
提示脑外血管形成的血栓脱落造成脑血管栓塞事件的存在。ACE2不仅介导病毒进入宿主细胞，而且能够促进血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）转化为血管紧张素1-7（Ang1-7）[30]，从而发挥对心脑血管的保护作用。SARS-CoV-2通过下调ACE2的表达[31]导致AngⅡ水平明显升高，从而使得患者血压升高并加剧多种不良反应，如内皮功能障碍、炎症加重、氧化应激和凝血功能异常。因此可以认为，SARS-CoV-2能够直接或通过炎症风暴间接破坏血管内皮细胞，继而造成血小板的聚集和凝血途径激活，最后诱发血栓形成及血栓栓塞。

相对于缺血性脑卒中，SARS-CoV-2相关的出血性脑卒中较少见[1,27-28]。刺突（S）蛋白与ACE2结合能引起血管壁破损[22]；
SARS-CoV-2诱导的ACE2下调[31]和高龄导致ACE2缺乏使得血压明显升高；
另外，凝血因子的消耗也增加了脑出血的机会。上述原因造成患者血管破裂的风险显著增加。有高血压或动脉硬化病史的患者脑出血的风险更大。

目前认为，SARS-CoV-2患者易并发脑血管病，相关发病机制仍在不断探索。特别是血栓形成和出血之间的平衡点和关联性尚不明确。我们期待更多的研究来证实COVID-19患者的年龄、感染程度、基础疾病等与脑卒中发病形式之间的关系。尽管如此，我们仍不能忽视对患者凝血功能的监测。对于高龄、卧床、重症感染等患者需要及时启动抗凝治疗。而针对高血压、服用抗凝剂、肝病、血小板减少等患者需要提防脑出血的发生。

4.1 中枢神经系统脱髓鞘疾病

SARS-CoV-2感染引起的中枢神经脱髓鞘疾病已被屡次报道[32]，急性播散性脑脊髓炎和视神经脊髓炎谱系疾病是常见的类型。这类疾病的发病机制目前尚不确定，但通常认为与感染引起的炎症性自身免疫性中枢神经脱髓鞘相关。病原体感染激发全身炎症反应，炎症风暴及自身免疫可能是胶质细胞活化并造成脱髓鞘的原因。

一项SARS-CoV-2相关急性播散性脑脊髓炎患者的分析报告显示，意识障碍是最常见的表现（33.3%），其他症状包括嗅觉缺失、截瘫、括约肌异常、四肢瘫痪及脑干损伤表现等；
癫痫、急性肾损伤、休克等并发症通常与不良的结局相关；
生存者易残留神经功能缺损[33]。另有家庭聚集性急性播散性脑脊髓炎报道，一对父子因发热和呼吸困难入院，后被确诊为COVID-19并接受机械通气治疗，约1个月后，父子二人均出现上运动神经元损伤症状，颅脑MRI显示双侧多灶性脑室周围白质病变，液体衰减反转恢复序列呈高信号，符合急性播散性脑脊髓炎；
经糖皮质激素治疗后，儿子残留严重的神经功能缺损，父亲预后相对较好[34]。报道的第1例可能与SARS-CoV-2感染相关的视神经脊髓炎谱系疾病是1例既往健康的15岁男孩，该患儿在确诊COVID-19后突发双侧视力障碍，眼眶MRI显示双侧视神经炎改变，患者血清抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体阳性；
经甲泼尼龙治疗后视力恢复[35]。Corrêa等[36]发现1例更为复杂的病例，1例既往健康的51岁女性因发热伴呼吸道症状入院并确诊为COVID-19，2周后出现腹部、下肢麻木和感觉障碍，同时伴本体感觉障碍、尿潴留和左下肢无力，颅脑MRI提示前穹隆和穹隆下异常信号，脊柱MRI提示长节段横断性脊髓炎及神经根炎，血清及脑脊液抗水通道蛋白-4抗体呈阳性；
接受激素冲击和血浆置换治疗后神经功能显著改善。该病例最终被认为是SARS-CoV-2相关的、自身免疫机制引起的视神经脊髓炎谱系疾病。既往研究证实多种病毒能够触发针对水通道蛋白-4的自身免疫，而IL-6在抗水通道蛋白-4阳性的视神经脊髓炎谱系疾病发病过程中起关键作用[37]。上述证据表明SARS-CoV-2也具备这种能力。

4.2 脊髓炎

多次发现SARS-CoV-2感染相关的急性横贯性脊髓炎病例。如1例60岁患者在感染SARSCoV-2后出现急性双下肢麻痹、感觉丧失及膀胱功能障碍；
急性横贯性脊髓炎的诊断得到脑脊液及脊髓MRI结果支持[38]。相关的荟萃分析发现，70.0%的患者病变范围达到或超过4个脊髓节段，以胸髓及颈髓受累多见；
43例急性横贯性脊髓炎患者中，8例合并播散性脑脊髓炎，3例合并视神经脊髓炎（视神经脊髓炎谱系疾病的常见类型），另外2例则合并急性运动轴突神经病（吉兰-巴雷综合征的一种亚型）[39]。值得注意的是急性横贯性脊髓炎患者可能会合并自主神经功能障碍，如出现血压不稳及快速型心律失常[40]。目前认为急性横贯性脊髓炎的发生除了病毒直接作用外，与炎症风暴和自身免疫机制有明显关系。SARSCoV-2感染诱发的急性横贯性脊髓炎作为独立的疾病存在还是属于视神经脊髓炎谱系疾病的亚型尚无定论。不过二者在病因、发病机制及治疗等方面有很大相似性，可能为同一致病机制下的不同部位损伤表现。因为症状较重、预后不佳，故早期识别这些疾病并及时治疗至关重要。

4.3 吉兰-巴雷综合征

吉兰-巴雷综合征是一类与多种病原体感染相关的自身免疫介导的周围神经脱髓鞘疾病。该病常以对称性肢体迟缓性瘫痪起病，可向上发展导致颅神经受损和呼吸肌麻痹。SARS-CoV-2相关的吉兰-巴雷综合征的报道屡见不鲜。如Agosti等[41]描述了1例SARS-CoV-2阳性的吉兰-巴雷综合征患者，此患者初期主要表现为发热、干咳、嗅觉和味觉障碍，5 d后出现下肢远端肌肉无力，随后双侧面神经开始受累；
脑脊液检查提示细胞蛋白分离，神经电生理学检查显示远端传导潜伏期延长、F波缺乏。患者符合经典型吉兰-巴雷综合征，即急性炎性脱髓鞘性多发性神经病。作为吉兰-巴雷综合征的亚型，Miller Fisher综合征是一种罕见的多发性神经炎疾病，主要表现为共济失调、眼肌麻痹、腱反射消失。相关病例已见于报道[42]。吉兰-巴雷综合征其他亚型如急性运动轴突神经病[39]、急性运动感觉轴索神经病等[43]亦可在SARS-CoV-2感染后出现。既往研究表明，机体在空肠弯曲菌感染后会出现针对细菌脂寡糖的抗体，此种抗体与周围神经发生交叉免疫反应，从而导致轴突或髓鞘损伤。SARS-CoV-2引发吉兰-巴雷综合征的机制与此类似。比如，嗅觉上皮和嗅觉神经元的破坏可能会表达神经节苷脂抗原，继而激活自身免疫并引起交叉反应[44]。因此，SARSCoV-2可导致吉兰-巴雷综合征的观点可以成立。对于出现相关临床表现的COVID-19患者应首先考虑吉兰-巴雷综合征的发生，但需要警惕非典型表现。与此相反，Keddie等[45]通过研究提出SARS-CoV-2与吉兰-巴雷综合征无相关性。

越来越多的证据表明SARS-CoV-2与神经系统病变存在联系。相关的临床病变包括脑炎、脑膜炎、脑血管病、周围神经损伤、中枢和周围神经脱髓鞘疾病和自主神经功能障碍等。在病毒的直接侵害、免疫损伤、炎症风暴等共同作用下，COVID-19患者的神经系统症状得以显现。本文虽然对其相关神经系统临床表现及可能的机制做了描述，但实际情况更加错综复杂，需要进一步研究。尽管如此，在SARS-CoV-2流行期间我们要注意潜在的神经系统病变。特别是对于以神经系统表现起病（如SARS-CoV-2无症状感染者或轻症患者）或合并不典型表现的患者，感染科及神经内科医师需要进行仔细鉴别和排查。这对于疫情防控、综合治疗和改善预后有重要意义。

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