冯辉， 陈一， 吕宗凯， 岳秋菊

(川北医学院第二临床医学院 & 南充市中心医院 口腔科， 四川 南充 637000)

牙周炎是临床常见的牙周支持组织慢性炎症性疾病，常由于牙龈炎未得到及时治疗所致[1-2]。牙周炎的病理过程较复杂，目前尚未完全被阐释，但可以明确的是厌氧菌在该病的发生、发展中起着关键的作用[3]。盐酸米诺环素为一种新型广谱抗生素，因渗透性好、脂溶性高的特点被用于牙周炎的治疗，该药局部用药可变硬形成薄膜，其中一部分薄膜可与硬组织螯合之后缓慢释放以维持局部的高浓度[4]。虽然盐酸米诺环素抑菌作用较强，但其缓解炎症反应的效果有限，牙周炎患者局部炎症反应剧烈而容易出现局部肿胀、出血及疼痛等表现，因此改善局部炎症反应也是治疗该病的目标之一[5]。茶多酚为茶叶中的主要活性成分，有研究证实其有较强的抗炎、抗氧化作用[6]，但关于茶多酚联合盐酸米诺环素治疗牙周炎的研究较少。本研究通过分析茶多酚联合盐酸米诺环素治疗牙周炎治疗效果，初探其作用机制，现将结果汇报如下。

1.1 研究对象

选择2019年2月—2021年1月就诊的牙周炎患者，要求符合轻中度牙周炎的诊断标准[7]，近3个月内未使用过抗菌药物或非甾体内消炎药，神志清醒、可配合进行相关治疗且获患者知情同意，排除对治疗药物过敏者、合并有高血压和糖尿病等系统疾病者、合并有其他部位感染者、孕妇和哺乳期妇女、接受过牙周治疗者、有吸烟史及曾接受过牙周系统治疗者。共纳入牙周炎患者94例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，各47例，2组患者一般资料见表1。本研究已获医院伦理委员会审核通过(201914)。

1.2 治疗方法

入院后2组牙周炎患者均常规给予龈上洁治、龈下刮治及控制菌斑等治疗，并指导患者进行正确刷牙，对照组牙周炎患者在此基础上加以盐酸米诺环素(日本Sunstar INC公司，国药准字H20100244)治疗，患牙周围龈上菌斑清除干净后以生理盐水冲洗、吹干，于探诊深度≥3 mm的牙周袋内注入盐酸米诺环素软膏直至注满，1次/周；
提醒患者注意用药后30 min内禁饮，不可漱口，用药1 h后再漱口；
观察组牙周炎患者在对照组基础上加以茶多酚治疗，在盐酸米诺环素给药第2天使用0.4%茶多酚(广东亿超生物科技有限公司，批准文号G2130769)冲洗，10～15 mL/次，1次/周，以不损伤牙周组织为度。2组牙周炎患者连续治疗8周后进行疗效评价，治疗由2名具5年以上临床经验的医师完成。

1.3 观察指标

1.3.1疗效评价 参考文献[8]方法评价2组牙周炎患者治疗后疗效，规定：显效为疼痛、肿胀等牙周炎典型表现消失，牙周袋深度减少>2 mm，牙龈指数下降>1/2；
有效为牙周炎典型表现有所缓解，牙周袋深度减少为>1～2 mm，牙龈指数下降为>1/3～1/2；
无效为治疗后症状未见改善甚至加重；
显效和无效合计为总有效[总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%]。

1.3.2牙周指标 收集治疗前及治疗结束时2组牙周炎患者牙周指标，包括探诊深度、菌斑指数及探诊出血指数。(1)采用钝头牙周探针分别于舌侧及颊侧的近中、远、中4个区域进行探诊，记录探诊深度；
(2)采用牙菌斑指示剂染色患者牙面，以染色情况进行菌斑指数评价，规定牙面未出现明显菌斑为0分，牙颈部牙龈边缘有轻度染色为1分，牙颈部染色呈带状分布、宽度≤1 mm，牙菌斑分布宽度≥1 mm、但尚未达牙冠1/3为3分，牙菌斑面积占牙面的1/3～2/3为4分，菌斑面积超过牙面的2/3为5分；
(3)采用探诊法进行龈沟出血指数评价，定义牙龈无红肿等炎症表现、探针轻触牙龈后不出血为0分，龈缘及龈乳头有轻度的红肿等炎症表现、探针轻探不出血为1分，牙龈出现颜色改变但未见有水肿、探诊后可见有点状出血为2分，牙龈有明显的颜色改变并有轻度水肿的表现、探诊后明显出血且血溢于龈沟内为3分，牙龈颜色变化明显、探诊出血且血液溢出龈沟为4分，牙龈出现明显的颜色改变及肿胀、部分有溃疡并伴有自动出血为5分[9-11]。

1.3.3龈沟液炎症因子 治疗前及治疗结束时以气枪(广州顺源医疗科技有限公司)吹干2组牙周炎患者患牙牙面和周围牙龈组织，于患者上、下颌两侧各选择2个位点，以35号吸潮纸尖端插入患牙远中颊面龈沟至有阻力时停止，静置30 s后取出，合并8个位点收集样本后以离心提取法回收龈沟液，采用7180型全自动生化分析仪(日本日立公司)对龈沟液中C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、肿瘤坏死因子α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)及白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)进行检测。

1.3.4不良反应发生情况 收集治疗期间2组牙周炎患者不良反应发生情况，包括牙龈肿痛、皮疹、恶心呕吐等。

1.4 统计学分析

2.1 一般资料

2组牙周炎患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)，提示2组患者一般资料具可比性。

表1 对照组与观察组牙周炎患者的一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between control and observation

2.2 临床疗效

观察组牙周炎患者总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 对照组与观察组牙周炎患者的疗效[n(%)]Tab.2 Therapeutic efficacies of control and observation groups[n(%)]

2.3 牙周指标

2组牙周炎患者治疗结束后探诊深度>4 mm位点占比、菌斑指数及探诊出血指数均较治疗前降低，且观察组小于对照组，观察组治疗前后差值大于对照组(P<0.05或P<0.01，表3)。

表3 对照组与观察组牙周炎患者的牙周指标Tab.3 Periodontal indexes of control and observation

2.4 龈沟液中的炎症因子水平

炎症因子检测结果显示，治疗结束后2组牙周炎患者龈沟液中CRP、TNF-α及IL-6水平均下降，且观察组均低于对照组、治疗前后差值观察组更大，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表4。

表4 对照组与观察组牙周炎患者龈沟液中炎症因子的水平Tab.4 Levels of inflammatory factors in gingival crevicular fluids between control and observation

2.5 不良反应

对照组牙周炎患者治疗期间出现不良反应2例(4.26%，牙龈肿痛1例、皮疹1例)，观察组出现不良反应3例(6.38%，恶心呕吐2例、牙龈肿痛1例)，2组牙周炎患者不良反应检出率比较、差异无统计学意义(χ2=0.211，P=0.646)。

牙周炎为牙科常见病，主要是因菌斑微生物引起的牙周组织破坏性疾病，随着病情的进展可致牙槽嵴出现废用性萎缩或吸收，使其高度、宽度及密度下降，最终引起患牙的松动或脱落[12-13]。据调查，牙周炎致成人失牙的发生率远高于龋齿，该病已成为国内成年人丧失牙齿的主要原因[14]。牙周炎不仅可对口腔健康造成严重的影响，该病的发生还与冠心病等心血管疾病的发生有密切的关系，因此研究牙周病的治疗方法具有重要的意义。

盐酸米诺环素软膏是氨基烷基异丁烯酸共聚物、盐酸二甲胺四环素及羟己基纤维素等组合而成，局部应用可通过抑制细菌蛋白质合成而抑菌[15]。此外，盐酸米诺环素局部使用后与水接触可形成薄膜，该薄膜可与局部硬组织螯合而缓慢释放，在一定时间内维持较高的药物浓度，降低给药的频率[16]。众所周知，牙周袋的形成是牙周炎的重要病理改变之一，牙周袋内存在有牙石、菌斑、脱落的上皮及白细胞等，白细胞坏死后可形成脓液，牙周袋壁组织在上述物质刺激下可出现红肿、出血等炎症反应，因此对于牙周炎的治疗除局部使用药物外还需进行龈下刮治等物理治疗[17]。

为加强对局部炎症的控制，本研究在上述治疗的基础上加以茶多酚治疗，结果显示观察组牙周炎患者总有效率高于对照组，观察组牙周炎患者探诊深度、菌斑指数及探诊出血指数改善均优于对照组，这可能与茶多酚具有较强的抗炎及抑制牙菌斑形成作用有关。茶多酚为茶叶中提取的多酚类物质，研究显示茶多酚可通过促进牙周组织的修复而减轻炎症对牙周膜的破坏，同时茶多酚可通过抑制成骨细胞中核因子κB受体活化因子配体 (receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)及IL-6 mRNA的表达而保护牙周组织[18]。关于茶多酚抑制牙菌斑形成目前认为主要与以下几方面因素有关[19-20]：(1)茶多酚可抑制葡萄糖基转移膜的活性而影响葡聚糖形成，抑制细菌粘附；
(2)茶多酚可与细菌表面脂磷壁酸起反应而使细菌凝集，与其他抗菌药物共同作用时可增强细菌清除作用；
(3)茶多酚可与酚基及富脯蛋白形成氢键而抑制放线菌、变异链球菌等获得性膜的形成；
(4)茶多酚还可通过阻断细胞糖蛋白样聚葡萄糖结合位点而达到抑制葡聚糖诱导的细菌聚集及粘附作用。通过上述机制茶多酚可有效抑制细菌粘附，减少牙菌斑形成，降低牙菌斑指数。

进一步对2组患者炎症因子比较结果显示，观察组牙周炎患者治疗后CRP、TNF-α及IL-6水平改善均优于对照组，这可能与茶多酚抗炎作用较强有关，关于茶多酚降低炎症细胞因子的水平可能与其可通过对以下炎症信号转导通路进行调节有关[21-22]：(1)茶多酚可通过抑制核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)抑制其蛋白(inhibitor of NF-κB,IκB)的磷酸化而抑制NF-κB的激活，减少炎症因子的产生；
(2)茶多酚还可通过阻断p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)、激活蛋白1(activator protein-1,AP-1)及NF-κB通路的活化而抑制蛋白激酶的磷酸化，起到抑制或缓解炎症的作用；
(3)茶多酚可抑制Toll样受体下游髓样分化因子(myeloid differentiation factor88,MyD88)及干扰素诱导型含TIR结构域的接头分子(TIR domain-containing adaptor inducing interferon-β,TRIF)通路的活化而抑制炎症基因的表达；
(4)茶多酚的抗炎作用还与其可有效清除体内活性氧，抑制活性氧中间物的产生，减轻氧化损伤有关。

综上所述，与单独使用盐酸米诺环素比较，茶多酚联合盐酸米诺较可提高牙周炎患者临床疗效，改善牙周指标，降低龈沟液炎症因子水平且不增加不良反应发生率。

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