彭威 肖云彬

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension , PAH)是以肺血管重构和肺动脉压力增高为主要特征的一类恶性进展性心血管疾病，诊断标准为海平面、静息状态下，右心导管测得肺动脉平均压≥25mmHg(≈3.325Kpa)，分级标准为26 mmHg～35 mmHg属轻度，36 mmHg～45 mmHg属中度，>45 mmHg属重度[1-2]。临床上主要表现为右心负荷增大、右心肥厚、心功能不全，早期不易诊断且晚期预后极差。2021年中国肺动脉高压指南与2018年第6届世界肺动脉高压大会(WSPH)更新与修订了大量儿童与成人PAH的相关临床内容，并重点强调了儿童PAH存在不同于成人PAH的特点。儿童PAH相比成人PAH，缺乏多中心大样本临床研究，成人PAH经验套用在儿童上易产生临床诊疗偏差，而国内目前尚缺乏儿童与成人PAH相关差异比较的报道，若能对二者差异进行对比分析，可帮助临床医生加深对PAH的理解并选择更好诊治方案[3]。

儿童生长发育尚不完全，使得儿童与成人在PAH病因上存在明显差异。儿童PAH病因更集中表现在特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary artery hypertension, IPAH)、先天性心脏病相关PAH(PAH associated with congenital heart disease, CHD-APAH)和新生儿持续性肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN)，依据全球儿童肺动脉高压预后与策略研究一项涉及19 个国家31 个中心的临床调查研究显示，在儿童PAH患者中，IPAH约占患者总数的57%，是儿童PAH的最主要病因，其次是CHD-APAH为36%[4]。PPHN是新生儿时期的危重症，存在于足月儿或者是过期产儿，因出生后肺部血管压力持续增高，新生儿胎儿型循环过渡到成人型时发生障碍，引起持续缺氧与发绀。

而成人PAH则更集中在结缔组织病相关性PAH(PAH associated with connective tissue disease, CTD-PAH)、药物毒物相关性PAH、人类免疫缺陷病毒感染相关性PAH，依据美国早期和长期肺动脉高压疾病管理注册系统，一项全国54家医学中心多年临床调查研究显示CTD-PAH约占成人PAH患者总数的25.3%，是成人PAH的最主要病因[5]。

儿童与成人PAH发病率、患病率、中位生存期存在显著差异。依据全球多中心、多数据库的联合研究表明，儿童PAH的年发病率在每百万人口2.4～16.7之间，患病率在每百万人口3.7～397之间；
成人PAH的年发病率在每百万人口1.5～32之间，患病率在每百万人口12.4～268[6]。而且儿童PAH中位生存期相比于成人PAH较差，确诊PAH后未予以靶向药物治疗的儿童中位生存期为8个月，而成人为2.8年[7]，这可能与儿童有更大的遗传负荷和初期症状不典型延误治疗有关。

儿童与成人PAH患者发病率、性别比也存在差异，在儿童PAH中，女性与男性比约为1.7:1，而成人PAH中，女性与男性比约为3.6:1[8]。儿童性激素在进入青少年时期后才接近成人水平，而复杂的性激素信号在PAH的疾病发展中起着重要作用，其中以17β-雌二醇，雌二醇，雌三醇为主[9]。表明儿童PAH与成人PAH发病率在性别比方面的差异很可能与儿童和成人体内性激素发育水平差异有关。

遗传学因素在PAH中发挥重要作用，目前已知主要致病基因包括BMPR2、TBX4、BMP9、ALK1、ENG、SMAD9、BMPR1B、CAV1、KCNK3和最新发现的PTGIS[10]，这些基因至少与80%的遗传性PAH和20%IPAH相关[11]。相对于成人PAH的遗传学特征，儿童的遗传因素影响更大，参与儿童PAH形成的罕见基因突变较成人更为多见[12]，罕见基因突变的遗传相关PAH约占儿童PAH发病总病因的42%，而成人占比约为12.5%[13-14]。

儿童与成人PAH遗传突变的核心致病基因存在不同，BMPR2是导致成人PAH发生的核心致病基因，约占家族性HPAH总因素的75%[15]。BMPR2突变使转化生长因子β信号通路发生异常，体内异源二聚体复合物生成受阻，甚至丧失活性，阻断下游信号通路，从而使骨形态发生蛋白与信号通路之间的平衡被打破，使患者出现肺动脉内皮细胞凋亡、肺血管重构，导致一系列临床症状出现[16-17]。而TBX4是儿童PAH核心致病基因，是美国 PAH 生物库报道的PAH 病例中第二个最常见的突变，约4.5%患儿发病，而成人发病仅占0.47%[18]。TBX4突变影响了转化生长因子β信号通路的成纤维细胞生长因子生成和骨形态发生蛋白的活性，造成儿童肺泡发育不全与肺部生长严重迟缓，使儿童PAH临床症状迅速从轻度发展到重度。与BMPR2突变患者相比，TBX4突变造成的PAH发病时间要提早约20年[18]。

PAH病理学表现为肺动脉内皮细胞、肺动脉平滑肌细胞的增殖，通常伴随着成纤维细胞的迁移和细胞外基质层的形成，随后发展为内膜纤维化、血栓性病变和纤维素样坏死以及肺小血管的周围炎症损伤，造成血管肥厚、屈曲，增生形成丛状病变。肺动脉平滑肌细胞的异常增殖最终导致肺动脉中层肥厚，导致右心肥大和心力衰竭。

成人PAH通常有严重的内膜纤维化、丛状病变，相比之下，儿童肺血管中膜肥厚较多，内膜纤维化较少，丛状病变较少[19]。在儿童PAH中，中膜肥厚和内膜增生与肥厚非常迅速地演进，伴随多种血管物质失衡，造成肺血管痉挛，产生急性肺血管反应，出现急性肺动脉高压危象，从而造成患儿在肺血管内膜纤维化发展之前就猝死[20]，患有PAH的儿童比成年人更有可能死于肺血管痉挛性猝死。

相较成人，儿童PAH的诊断更加困难与复杂。当前大部分诊断标准都是建立在成人研究的基础之上，这就容易忽略了儿童自身的具体情况，不能充分反映儿童病例的特点。临床上，儿童PAH患者常不能同成人患者一样自行描述呼吸困难、胸痛、晕厥等症状，而且儿童肺部与神经功能发育不完善，出现症状后临床上易误诊为上呼吸道感染、哮喘、癫痫等小儿常见病，从而影响儿童PAH的早期诊断[21]。因此，儿科医疗工作者需对儿童PAH的早期筛选提高重视，而对儿童PAH患者进行大样本临床数据分析研究可能有助于临床医生针对不同类型儿童PAH进行更有效的早期诊断。

在一些病情评估方法上，儿童与成人在临床应用中存在显著差异。6分钟步行试验是一种评估心肺疾病状态的工具，用来评价中、重度心肺疾病患者对治疗干预的疗效以及患者预后。但年龄较小的儿童往往很难遵守实验纪律，比如走动时大声哭闹，测试时跑跳，情绪焦虑配合度差，导致实验结果无法重复也不可靠[22]。在临床上，6分钟步行实验主要针对8岁以上的孩子，8岁以下的孩子可以配合检查者用于自身前后对比，目前国内外尚缺乏不同年龄儿童的正常参考值。

在一些影像学检查上，儿童相对成人要更多的处理以及面对更大风险。比如右心导管检查术，不仅是诊断PAH金标准，也是指导PAH患者治疗和判断预后的最佳检查手段。针对成人PAH患者，通常能够在保持清醒及放松的状态下使用局部麻醉，行导管置入来测量肺血管压力情况，但在绝大多数的儿童PAH患者中无法做到。因此儿童PAH患儿通常选择气管插管下全麻进行右心导管检查术。在临床上，儿童PAH行右心导管检查术发生严重并发症的发生率为2%～6%，死亡率为0%～1.4%，这与患儿术中长时间二氧化碳潴留导致高碳酸血症及缺氧等风险有密切关联，而且2岁以下的儿童PAH发生并发症的风险为年长儿的3倍[23]，这使得患儿家属对右心导管检查术很难积极配合，从而延误患儿的早期诊断，影响预后。

在一些生物诊断标志物指标上，儿童与成人PAH间也存在明显差异。如脑钠肽(Brain Natriuretic Peptide, BNP)与N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)。在成人PAH中，依据BNP与NT-proBNP的值，可分为低风险组、中风险组和高风险组，而儿童PAH则是根据严重程度分为低危和高危，BNP与NT-proBNP尚无统一界定标准，仅分为轻度升高和明显升高。美国REVEAL 研究发现当 BNP(<50 ng·L-1)或 NT-proBNP(<300 ng·L-1)时，儿童PAH患者面临的死亡风险将降低[24]。儿童与成人PAH常见差异总结(见表1)。

表1 儿童与成人肺动脉高压常见差异

相比于成人，儿童PAH治疗的循证医学证据匮乏，大多数是借鉴成人的治疗指南或基于临床儿科经验[25]，导致在实际临床中儿童PAH的诊治更为困难。儿童PAH靶向治疗在药物种类、剂型的选择不足，存在更多的注意事项与禁忌，剂量计算比成人患者复杂。

药物选择上，儿童PAH患者主要存在以下问题点：(1)钙离子通道阻滞剂(calcium channel blockers，CCBs)的应用不同，CCBs通过阻断钙离子通道，松弛血管平滑肌，降低肺动脉压，主要适用于急性血管扩张阳性PAH患者，但对于患有艾森曼格综合征的PAH患儿不建议应用CCBs治疗[26]，其容易使患儿出现药物性低血压，危及生命；
对于1岁以下的患儿，CCBs的负性肌力作用更加明显，造成血压迅速下降、心功能急性衰竭和急性肺水肿等危症，所以严禁使用CCBs治疗[27]。(2)磷酸二酯酶-5抑制剂(phosphodiesterase type-5 inhibitors, PDE-5I)如西地那非在儿童的应用与成人存在差异，作为一氧化氮(NO)作用途径的靶向药物，能够提高肺血管平滑肌细胞内cAMP的含量而扩张肺部血管。在成人PAH应用广泛，可明显改善患者用氧能力及通气效率，而在儿童PAH中，近年来才开始逐步临床应用。根据美国一项针对儿童PAH的随机、双盲、安慰剂对照研究显示[28]，接受中、高剂量西地那非治疗的患儿能改善心肌氧耗量、平均肺动脉压力和心功能等级，但猝死风险却随之增加[29]；
低剂量的西地那非治疗对儿童PAH却无明显临床效果，在成人中，未发现这种现象。美国FDA建议将西地那非作为儿童PAH的推荐用药，但需避免大剂量使用，并且仍需要大规模多中心临床应用研究。

药物的剂型也影响其在儿童PAH中的使用，如前列环素类药物伊洛前列素，在先天性心脏病围术期PAH患儿效果显著。但该药半衰期较短，每天至少需要吸入6次，患儿因年龄限制难以同成人一样，迅速掌握正确的吸入方法，并容易诱发支气管痉挛引起剧烈咳嗽，从而大大降低患儿的依从性，因此在一定程度上限制了该药在儿童中的推广应用[30-31]。

在药物代谢动力学上，儿童PAH与成人存在差异。曲前列尼尔，国内唯一静脉/皮下给药的前列环素类靶向药物，在儿童与成人患者间广泛应用[32]。在1.25～125 ng·kg-1·min-1剂量范围内，曲前列尼尔的剂量与血药浓度呈正线性相关。但较于成人，曲前列尼尔在儿童PAH中拥有更快的药物代谢速度，且患儿年龄越小，药物代谢速度越快[33-34]，使得儿童的剂量-血药浓度关系与成人存在明显差异。所以针对不同年龄段的儿童PAH，曲前列尼尔的浓度及滴注速度选择，需进一步临床研究。

儿童PAH的药物剂量不能是在成人剂量基础上作简单的减法。儿童PAH对于药物剂量的反应性波动很大，而且部分患儿存在对药物敏感性差，错误剂量还可能导致病情急剧恶化。目前临床上大部分药物的研究与实验都是基于成人，很少单独进行儿童的药物临床试验，药物的有效性与安全性仍需要进一步评估。波生坦作为首个国内获批治疗儿童肺动脉高压的药物，其能够改善甚至逆转肺血管重构及心室肥厚。但针对儿童群体的合适剂量仍在研究讨论之中，目前临床上推荐的剂量为2mg·kg-1·d-1，但是临床反馈表明儿童患者采用该剂量并不能达到与成人相当血药浓度，影响药物临床实际治疗效果，而我国目前也尚缺乏波生坦在儿童PAH使用的全国性多中心研究[35]。

所以在临床治疗工作中，需密切注意药物的使用情况、患儿对药物反应情况、药物治疗效果，随时根据临床实际调整治疗方案，出院后加强随访工作并定期进行评估。常见药物差异总结(见表2)。

表2 儿童与成人肺动脉高压常见治疗药物差异

综上所述，儿童对比成人PAH在病因、流行病学、遗传、病理、诊断、治疗等方面均存在明显差别，开展针对儿童PAH患者的大规模、多中心临床研究，并根据临床研究所得的循证医学证据制定更符合儿童PAH的诊治指南，将有利于提升儿童PAH的早期诊断率、长期生存率及生活质量。

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