孙 畅，潘紫萌，韩鹏光，匡洪影

(1.黑龙江中医药大学研究生院，黑龙江 哈尔滨 150040；
2.黑龙江中医药大学附属第一医院妇科二科，黑龙江 哈尔滨 150040)

人类复杂庞大的肠道微生物群与宿主自身的内分泌状态密切相关，人类肠道内约有1×1014个细菌定植，包含1 000余种细菌，可为宿主提供多种益处，如增强免疫系统、支持肠道功能等[1]。人类肠道微生物群的结构受年龄、饮食习惯、生活方式、遗传易感性、药物使用及宿主性激素水平等多种因素的影响。各种因素引起的肠道微生物群的组成和功能改变或破坏，称为肠道微生态紊乱，这种不良的改变参与多种疾病的发生发展[1-2]。生命早期的肠道微生物主要由接触到的微生物所播种，胎儿及新生儿体内微生物群的定植受产道、皮肤和肠道等部位的母体共生菌的影响，同时，也受外界因素的影响，如包括孕产妇饮食、分娩方式、早期喂养方式等[3]。

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是临床常见的异质性疾病，其主要临床特征为生殖障碍、代谢异常和内分泌紊乱。PCOS女性患2型糖尿病、代谢综合征等并发症的风险高达70%，且PCOS患者的后代也有较高的风险表现出PCOS相关的生殖、代谢异常，患者的直系亲属更易出现异常的代谢表型[4-6]。代际效应是指父母对后代行为、认知和大脑产生的遗传、表观遗传以及产前和产后生理环境的影响[7]。PCOS的代际效应可能是子宫内异常环境或母体垂直传播引起的表观遗传修饰所致，除遗传易感性外，母体不良的代谢状况以及由此引起的妊娠并发症也可能是后代代谢表型改变的原因之一[6,8-9]。目前，已有较多关于肠道微生物群与PCOS相关性的研究，但肠道微生物群对PCOS代际效应影响的相关研究还较为缺乏。基于此，本文综述了PCOS患者肠道微生物群结构变化及在代际效应中的作用机制。

α多样性表示一个特定群落或单个样本内不同物种的数量，用来评估样本内生物多样性，β多样性表示一个群落或单个样本与另一个群落或单个样本的相似度，用来评估样本间生物多样性[1,10]。有研究发现，与健康女性相比，PCOS患者肠道微生物群α多样性降低[11]。

高雄激素血症(hyperandrogenism，HA)是PCOS的主要病理特征之一，也是导致PCOS女性肠道微生物群结构改变的重要原因[4]。MAMMADOVA等[12]为明确性类固醇激素水平紊乱对PCOS女性肠道微生物群结构的影响，对体质量指数(body mass index，BMI)为18.0～24.9 kg·m-2的24例PCOS患者(PCOS组)和22例健康女性(对照组)的肠道微生物群进行检测，结果表明，PCOS组患者肠道微生物群的β多样性与对照组比较差异无统计学意义，α多样性与睾酮(testosterone，T)和雄烯二酮水平呈负相关，这说明较高的雄激素水平是影响PCOS患者肠道微生物群结构的主要原因之一。LIN等[10]研究发现，PCOS患者血清黄体生成素与卵泡刺激素的比值、T水平与肠道内的短链脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)含量呈负相关，SCFAs 有益于维持肠道中微生物的平衡。由此可见，性类固醇激素水平异常可能是影响PCOS女性肠道微生物群紊乱的因素之一。此外，BMI也是影响肠道微生物群结构的一个重要因素。有研究发现，肥胖者肠道微生物群的α多样性显著低于BMI正常者，且血清总胆固醇水平与肠道微生物群α多样性呈负相关[4,10]。约50%以上的PCOS女性表现出超重或肥胖[4]。

2.1 肠-脑轴肠道微生物群可通过肠-脑轴对大脑功能产生一定的影响。肠道微生物群可分解碳水化合物产生SCFAs。SCFAs的种类和数量与肠道微生物群的结构有关，是肠道微生物的能量来源，可通过降低肠道环境中的酸碱度抑制沙门菌、大肠杆菌等胃肠道中的有害菌群的存活[13-15]。SCFAs可通过刺激肠黏膜或通过进入血液循环影响宿主神经系统的发育[13]。幼儿在出生后2～3 a体内便建立了成人样的肠道微生物群，也是在这一时期幼儿大脑体积发育为成人大脑平均体积的80%～90%[16]。此外,大量研究表明，神经内分泌功能紊乱可能是导致PCOS发生发展的重要因素[17-22]。因此，来自PCOS母体肠道微生物群的代谢产物可能通过影响胚胎神经系统发育及后代肠道微生物定植参与PCOS代际效应。

2.2 诱导慢性低度炎症PCOS患者往往处于慢性低度炎症状态，这可能是受肠道微生物群结构改变的影响。赵梦璐等[23]通过动物实验发现，PCOS模型大鼠肠道内拟杆菌属、埃希杆菌属、志贺杆菌属等机会致病菌属的相对丰度较正常大鼠明显增加，这些机会致病菌通过释放毒性因子诱导肠内外炎症，进而使宿主出现全身性炎症反应，增加了宿主代谢紊乱的风险。另一项动物实验发现，PCOS模型大鼠肠道内放线菌属、链球菌属等促炎菌属的相对丰度明显增加，并且与粪便中的SCFAs水平呈负相关，与循环脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)水平呈正相关[24]。肠道是内毒素LPS的主要合成场所，肠源性LPS通过巨噬细胞Toll样受体4-核因子κB信号通路激活炎症级联反应诱导了肠道局部炎症反应[2]。临床研究表明，PCOS患者肠道内双歧杆菌属、柔嫩梭菌属、罗斯菌属等有益菌属的相对丰度明显下降，导致SCFAs合成不足及肠黏膜的屏障功能被破坏[11-12]。肠黏膜屏障功能的破坏在一定程度上增加了机会致病菌属分泌的毒性因子的转运，促进了肠道局部及全身炎症反应的发生和进展。因此，PCOS患者肠道微生物群结构的改变诱导了慢性低度炎症，使患者代谢紊乱逐渐加剧及肠道微生物群结构被进一步破坏，进而通过微生物-肠-脑轴参与PCOS代际效应。

2.3 肠道-乳腺转移途径母乳中含有大量细菌，这些细菌共同构成了人乳微生物群，它们将对新生儿肠道微生物群的定植产生直接影响。母乳中的微生物群主要有2个可能的来源[25-26]：(1)乳腺皮肤表面的细菌渗透以及哺乳时新生儿唾液反冲洗造成的反流；
(2)肠道-乳腺转移途径，即母体肠道微生物通过肠系膜淋巴结网转移至乳腺。RUIZ等[27]在母乳中检测到了成人肠道常驻菌。TOGO等[28]研究发现，乳腺及母乳中约50%微生物群与肠道微生物群相同。有研究表明，乳汁成分和肠道微生物群结构与进食习惯密切相关[25]。有研究显示，长期高脂高蛋白或高碳水饮食可导致肠道拟杆菌属和普氏菌属的相对丰度增加[26]。BARREA等[29]研究发现，PCOS女性往往摄入较多的单一碳水化合物、总脂肪和饱和脂肪酸，而更有益于健康的复合碳水化合物、膳食纤维和不饱和脂肪酸的摄入量较少，其不良的饮食习惯与血清睾酮水平具有一定的相关性。多项研究证实，PCOS患者肠道拟杆菌属的相对丰度显著高于健康女性[12,27]。

母乳喂养是驱动有益微生物群定植于新生儿肠道以及促进新生儿免疫系统发育成熟的关键因素，母乳中含有人乳低聚糖(human milk oligosaccharides，HMOs)。HMOs主要在结肠中消化，其发酵产物之一即为对母体肠道微环境稳态和后代神经系统发育具有显著益处的SCFAs[30]。消化HMOs的菌属较为有限，主要是双歧杆菌属，但PCOS女性肠道中这种有益菌属的相对丰度往往显著降低[12,24]。因此，推测PCOS母体肠道微生物群的改变极有可能通过母乳喂养方式影响新生儿肠道微生物群的定植，进而增加他们患PCOS或相关代谢性疾病的风险。

综上所述，性类固醇激素水平异常、BMI水平较高是影响PCOS患者肠道微生物群结构变化的因素，PCOS患者肠道微生物可能通过肠-脑轴、诱导慢性低度炎症、肠道-乳腺转移途径参与PCOS 代际效应。

尽管PCOS的发病原因至今仍未被充分阐明，但肠道微生物群结构改变介导的代际效应可能为PCOS的遗传易感性提供一些启发。肠道微生物群结构改变既可能是PCOS发病的重要原因，也可能是整体病变中的一个重要环节，鉴于肠微生物群多样性与宿主健康之间密切的相关性，深入研究肠道微生物群在PCOS发病和代际效应中的作用机制不仅有助于更充分、更全面地认识本病，还能为临床治疗PCOS提供新的思路。未来需要丰富肠道微生物群与PCOS相关性，以及肠道微生物群对PCOS代际效应影响的研究，并且需要积极探索改善调节肠道微生物群的有效治疗方法，为提高患者生活质量、改善PCOS代际效应提供更加全面和客观的依据与指导。

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