王帅，董维浩，王素平，郭勇，徐晟伟*

（青岛市第三人民医院 1.神经康复科；
2.重症医学科，山东 青岛 266041）

新型冠状病毒肺炎是一种高传染性的呼吸道疾病，世界卫生组织将此命名为“coronavirus disease 2019”（COVID-19），人群普遍易感，目前已对全球公共卫生及人类的生产生活造成了巨大影响［1］。研究发现此病毒会干扰人体的免疫系统，造成人体淋巴细胞亚群的变化［2-3］。在关注新型冠状病毒肺炎蔓延的同时，不能忽视另外一种长期影响人类健康的呼吸道传染病——肺结核。肺结核是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病，发病率较高，而我国是全球结核病高发的国家之一。当人体感染结核杆菌后，也会对人体免疫系统产生影响，研究发现外周血T细胞与肺结核的疾病严重程度及预后密切相关［4］。目前COVID-19合并肺结核的临床特点尚不清楚，相关研究少见，合并的其他呼吸系统疾病是否会延长疾病的病程，是否会加重对人体免疫系统的影响，这些问题仍有待进一步的临床研究。本研究报道了4例COVID-19合并肺结核患者外周血淋巴细胞亚群的变化，旨在加深对COVID-19合并肺结核的认识。

1.1 研究对象

选取青岛市第三人民医院2020年10月13日至11月5日收治的新型冠状病毒肺炎患者8例，其中男性3例，女性5例，年龄为23～65岁，其中新冠肺炎合并肺结核患者4例，无合并肺结核的新冠肺炎患者4例。纳入标准：新冠肺炎诊断标准符合2020年《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［5］，肺结核诊断符合中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会颁布的《肺结核诊断标准（WS 288-2017）》［6］。排除标准：①流感病毒、柯萨奇病毒、腺病毒、巨细胞病毒、呼吸道合胞病毒等引起的上呼吸道感染；
②皮肌炎、激化性肺炎、自身免疫病等疾病。本研究通过青岛市第三人民医院医学伦理委员会审核批准（审批号：2020Y121924）。

1.2 研究方法

采用美国BD公司FACSCantoII流式细胞分析仪及配套试剂于患者确诊后1周内检测患者外周血淋巴细胞亚群，分析两组患者辅助性T细胞数（CD3+CD4+）、辅助性T细胞比率、CD4+／CD8+T细胞比值、CD3+CD4+CD8+T细胞数的差异，比较两组患者新冠病毒转阴时间的差异。应用SPSS 23.0软件进行统计分析，不符合正态分布的计量资料以中位数M（P25，P75）表示。

2.1 两组患者外周血淋巴细胞亚群的比较

观察组中有2例患者辅助性T细胞数（CD3+CD4+）明显下降，2例患者CD3+CD4+正常范围；
对照组中2例患者CD3+CD4+增高，1例患者正常范围，1例患者下降。观察组患者辅助性T细胞数（CD3+CD4+）为468.0（198.5，592.0）个／μL，对照组辅助性T细胞数（CD3+CD4+）为1114.5（323.8，1474.0）个／μL。

新冠肺炎合并肺结核患者组中有2例患者辅助性T细胞比率明显下降，2例患者辅助性T细胞比率正常范围；
对照组中1例患者辅助性T细胞比率明显增高，2例患者正常范围，1例患者辅助性T细胞比率下降。观察组患者辅助性T细胞比率为33.8%（22.7%，43.7%），对照组辅助性T细胞比率为46.6%（23.9%，56.1%）。

新冠肺炎合并肺结核患者组中有1例患者CD4+／CD8+比值下降，3例患者CD4+／CD8+比值正常范围；
对照组中1例患者CD4+／CD8+比值增高，3例患者正常范围。观察组患者CD4+／CD8+比值为1.0（0.6，1.9），对照组CD4+／CD8+比值为1.9（1.1，3.5），见表1。

表1 两组患者T淋巴细胞亚群检测结果比较Table 1 Com parison of T lym phocyte subsets between the two groups

2.2 两组患者病毒核酸检测转阴时间的比较

与对照组比较，新冠肺炎合并肺结核患者组核酸检测转阴天数最短16 d，最长24 d，中位数22.0（17.3，23.8）d，同期感染的无合并肺结核的新冠肺炎患者核酸检测转阴天数最短8 d，最长18 d，中位数16.5（10.0，17.8）d。

新型冠状病毒肺炎是一种新型呼吸道传染性疾病，其传播能力强，已在全球各国流行，给全球公共卫生造成了前所未有的影响［7］。该疾病由β属的冠状病毒引起，人群普遍易感，呼吸道飞沫和密切接触传播是其最主要的传播途径，临床表现多样，以发热、干咳、乏力为主要表现，重症患者会出现呼吸困难，严重者会进展为急性呼吸窘迫综合征及多器官功能衰竭。实验室检查可见患者淋巴细胞计数减少，重症患者外周血淋巴细胞可能会进行性减少［5］。有研究发现新冠病毒感染组患者体内CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞较健康对照组降低，提示新型冠状病毒可能会干扰人体的免疫系统，引起机体T淋巴细胞下降［8］。但是，目前关于新冠病毒对机体免疫系统损伤的机制尚未完全清楚。有研究发现新型冠状病毒会激活机体抗病毒免疫反应，引起重症COVID-19患者的炎症反应失控，导致淋巴细胞及T细胞减少、淋巴细胞功能障碍以及粒细胞和单核细胞异常，而淋巴细胞减少的患者可能更容易诱发微生物感染和多器官功能障碍［9］。因此，认为淋巴细胞减少是COVID-19患者的一个重要特征，特别是在重症病例中，淋巴细胞减少可作为COVID-19患者疾病严重程度和预后的指标［9］。

肺结核是由结核分枝杆菌引发的呼吸道传染病，最常见的传播途径为呼吸道传染，常表现为咳嗽、咯血、低热、乏力等临床症状［6］，部分症状与新冠肺炎有一定的相似度。随着卡介苗免疫接种的出现，肺结核的发生率较前迅速下降，但近年来，随着结核菌珠的变异、不正规的抗结核治疗、人口流动性增加等原因，肺结核的发病率有所增加，肺结核仍然是严重威胁人类健康的一种呼吸道疾病。有研究发现，肺结核的发生与发展不仅与机体感染结核分枝杆菌的数量和毒性等因素相关，同时与患者体内的细胞免疫水平关系密切［10］。肺结核的免疫机制比较复杂，当人体感染结合分枝杆菌后，人体的免疫系统被激活，其中T细胞介导的细胞免疫是最为重要的免疫方式，研究还发现，患者体内T细胞水平会随着病情的加重而降低［10］。

目前，全球COVID-19的大流行已对结核病的防治带来了显著影响，COVID-19疫情占用了大量的人力、财力以及医疗资源，结核病专业防治机构需要在做好疫情防控的同时，还要努力加强对结核病防治工作。COVID-19疫情给肺结核患者的筛查与就诊带来了不便，这可能会增加结核病患者的漏诊率，致使新发现的肺结核患者人数下降。另外，COVID-19疫情还可能会影响结核病患者的治疗连续性，导致治疗方案延长，并可能会因中途停止治疗而产生耐药性，而耐药性肺结核的治疗一直是困扰临床的难点。而且，由于COVID-19和肺结核的临床表现及影像学表现有类似之处，并两者都是以侵犯肺部为主，导致鉴别诊断困难。因此，如果这两种疾病重叠感染可能会对患者的疾病过程以及临床预后产生相互影响。

在新冠肺炎大暴发的情况下，肺结核患者由于免疫力的下降会面临更严峻的考验，肺结核患者可能更易感染新冠肺炎，而一旦肺结核患者同时罹患新冠肺炎，两种疾病相互影响，患者的病情将更为复杂，免疫功能受损可能更加严重。目前，新冠肺炎合并肺结核的报道较少，有研究发现COVID-19和肺结核存在共同的免疫应答失调，两种病原体的重叠感染存在加剧COVID-19严重程度和促进肺结核病情进展的双重风险［11-12］。Yang等［13］发现，感染新冠肺炎可能导致细胞免疫暂时抑制，导致结核分枝杆菌的重新激活或感染而引起活动性结核。而某些病毒感染，比如麻疹病毒会抑制细胞免疫从而加重肺结核［14］。研究发现SARS合并肺结核感染的患者体内CD4+和CD8+T细胞均值显著降低，且在恢复后抗体水平无法检测到或异常低［15］。此外，与没有结核病的SARS患者相比，肺结核合并SARS的患者痰中病毒排泄时间长2倍，粪便中病毒排泄时间长5倍［15］。

当病人以前患有呼吸系统疾病时，病人的肺功能受损，对病毒的抵抗力较低，容易发展为重症感染病例。因此，推断合并肺结核可能是疾病进展的一个危险因素。Sy等［16］研究发现新冠肺炎合并肺结核感染会增加患者的死亡率，合并其他感染的患者死亡风险是单纯新冠肺炎患者的2.17倍，并且新冠肺炎合并结核病患者的康复效果比单纯新冠肺炎患者低25%。Stochino等［17］研究发现新冠肺炎合并肺结核感染患者的死亡率为12.3%，死亡率远高于单纯COVID-19感染患者，但他们认为这种合并感染对应的高死亡率不能简单归因于新冠病毒和肺结核的双重感染，因为入组的死亡病例多合并有其他危险因素，比如年龄大于60岁或者合并有其他基础疾病，这可能会影响最终所获得的实验数据［18］。Gao等［19］研究虽没有发现合并肺结核病会增加死亡的风险，但认为既往肺结核患者感染COVID-19后出现严重并发症的可能性更大。Motta等［20］研究亦发现，新冠肺炎合并单纯肺结核并不会增加患者死亡的风险，但老年患者伴有合并症时可能增加死亡风险，结核病可能不是死亡率的主要决定因素，相对而言，年龄因素在增加COVID-19患者死亡率方面具有更强的影响，但新冠肺炎合并肺结核会延长患者新冠病毒转阴的时间。

本研究发现新冠肺炎合并肺结核患者组病毒核酸检测转阴时间16～24 d，同期感染的无合并肺结核的新冠肺炎患者核酸检测转阴时间最短8～18 d。新冠肺炎合并肺结核患者组中有2例患者辅助性T细胞数（CD3+CD4+）下降；
对照组中2例患者CD3+CD4+增高，1例患者正常范围，1例患者CD3+CD4+下降。新冠肺炎合并肺结核患者组中有1例患者CD4+／CD8+T细胞比值下降；
对照组中1例患者CD4+／CD8+T细胞比值增高，3例患者正常范围。新冠合并肺结核的这类特殊患者病例数少，由于样本量较小，未能进行统计学相关分析。

因此，今后尚需进一步收集并扩大样本量，以获得更可靠的统计学临床数据，同时对肺结核及新冠肺炎的病程等因素进行分层分析，进一步明确新冠肺炎合并肺结核患者体内免疫指标的变化，从而制定更合理的治疗策略，提高疗效。另外，尚需进行长期随访观察，以评估COVID-19与肺结核之间的相互作用。

作者贡献声明

王帅：提出研究思路和框架，查阅文献，撰写并修改论文；
董维浩：查阅文献，分析及修改论文；
王素平：查阅文献，收集资料；
郭勇：收集资料；
徐晟伟：提出研究思路，指导论文的撰写和修改。

利益冲突声明

本研究未受到企业、公司等第三方资助，各作者不存在潜在利益冲突。

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