倪民桦，李泽阳，谢昊，于瀛，杨洋，朱俊玲，颜林枫，崔光彬

近年来糖尿病患病率显著增加，预计2023年全球糖尿病病人可达到4．39亿，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）约占87%[1]。越来越多研究显示，T2DM是认知损伤的危险因素，近半数T2DM病人伴有轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）并快速发展为痴呆，不伴MCI的T2DM病人也可能存在不同程度的认知受损[2]。研究[3]表明认知损伤与脑内铁沉积有关，而定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）是一种新的MRI技术，可通过定量计算磁敏感值来反映组织内铁含量。既往QSM研究主要探索了T2DM病人与健康人群的铁沉积差异[4]，但未见分析T2DM病人在早期认知损伤时脑内铁沉积的变化。本研究拟采用QSM分析不伴MCI的T2DM病人大脑深部核团铁沉积，探讨T2DM病人早期认知改变的潜在病理生理改变，并寻找识别T2DM认知改变的预警指标。

1.1 一般资料 前瞻性收集2017年5月—2019年4月空军军医大学唐都医院确诊为不伴MCI的T2DM病人27例，其中男14例，女13例，年龄41～62岁，平均（52．31±7．05）岁；
于同期纳入性别、年龄、受教育程度相匹配的30例健康志愿者作为正常对照（healthy control，HC）组，其中男16名，女14名，年龄35～59岁，平均（49．03±8．06）岁。T2DM组纳入标准：①根据2013年版《中国2型糖尿病防治指南》为诊断标准确诊为T2DM；
②年龄18～70岁；
③右利手；
④简易智力状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）评分＞27分或蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分＞24分。HC组纳入标准：①不符合2013年版《中国2型糖尿病防治指南》T2DM诊断标准；
②年龄18～70岁；
③右利手。2组排除标准：①存在其他能引起铁异常沉积疾病，或近期服用过补铁药物或食物；
②有其他中枢神经系统疾病；
③MMSE评分＜27分或MoCA评分＜24分；
④有MRI检查禁忌证。本研究经医院医学伦理委员会批准（NCT02420470），所有研究对象均签署书面知情同意书。

1.2 临床资料及量表测评 所有受试者均于MRI检查当天抽取空腹静脉血，检测空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）和总胆固醇（total cholesterol，TC）。记录所有受试者的收缩压（systemic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、体质量指数（body mass index，BMI）。MRI检查前，由经过神经心理学专业人士培训的研究人员在安静的环境下对受试者进行认知功能和情绪状态测试并记录相关结果，包括：①采用MMSE和MoCA评估被试认知功能；
②利用焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）和抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）评估被试情绪状态。受试者评分越高，代表认知能力越好或焦虑抑郁程度越高。

1.3 设备与方法 采用GE Discovery 750 3．0 T MR扫描设备，8通道相控阵头颅线圈，扫描范围自颅顶至颅底。采集QSM序列影像，扫描参数：TI 41．6 ms，TE 3．2 ms，翻转角20°，层数150，层厚1．0 mm，视野（FOV）256 mm×256 mm，矩阵256×256，带宽62．5 kHz，成像时间9 min 22 s。

1.4 数据分析 采用磁化率成像与相位伪影消除工具（susceptibility mapping and phase artifacts removal toolbox，SMART）对图像进行预处理[5]，并重建出QSM图。由2名高年资神经影像科医师采用ITK-SNAP软件分别在QSM图上逐层手动勾画兴趣区（ROI），包括双侧尾状核、壳核、苍白球、丘脑、红核、黑质、小脑齿状核，避开邻近血管（图1）。以2名医师测量值的平均值作为每个ROI内磁化率值。

1.5 统计学分析 采用SPSS 21．0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，2组间一般资料和量表评分比较采用独立样本t检验，2组内同一脑区双侧ROI的磁化率值比较采用配对样本t检验；
计数资料用例表示，2组间比较采用卡方检验。对2组间每个脑区的磁化率值进行分析，并使用Bonferroni法进行多重比较校正，校正后以P＜0．004表示差异有统计学意义。对于2组间差异有统计学意义的参数，以年龄、性别、受教育年限为协变量进行偏相关分析，评估各参数与T2DM组病人的量表评分的关系。P＜0．05为差异有统计学意义。

图1 ROI勾画示意图

2.1 2组间一般资料及量表评分比较 与HC组相比，T2DM组实验室检查中的FBG、HbA1c均较高（均P＜0．05）；
MoCA量表评分中的命名能力较低，抽象能力评分较高（均P＜0．05）。2组间其余一般资料及量表评分差异均无统计学意义（均P＞0．05）。详见表1、2。

2.2 2组间各脑区的QSM磁化率值比较 经Bonferroni校正后，T2DM组右侧丘脑的磁化率值低于HC组（P＜0．05）。2组间其余ROI磁化率值的差异均无统计学意义（均P＞0．05）。详见表3、图2。

2.3 2组内双侧脑区的磁化率值比较T2DM组，左侧小脑齿状核的磁化率值高于右侧（P＜0．05）；
HC组，右侧黑质的磁化率值高于左侧（P＜0．05）。其余脑区ROI双侧磁化率值差异均无统计学意义（均P＞0．05）。详见表4、5。

2.4 T2DM组右侧丘脑磁化率值与各量表评分的相关性分析T2DM组右侧丘脑磁化率值与MoCA的抽象能力评分呈负相关（r=-0．548，P=0．005）（图3）。右侧丘脑磁化率值与其余量表评分之间无相关性。

脑内铁含量改变与认知损伤密切相关，QSM能够通过定量不同组织的磁敏感效应来反映脑组织内铁含量改变[6]。以往T2DM的QSM研究多将T2DM与HC进行比较，而T2DM在未发生MCI时脑内铁沉积是否异常，及其与认知受损的关系仍不清楚[2-3]。本研究纳入不伴MCI的T2DM病人和HC人群，探索了不伴MCI的T2DM病人脑内铁沉积模式，为揭示T2DM认知改变潜在的神经病理机制提供了新的思路。

3.1 不伴MCI的T2DM病人脑内铁沉积模式改变 本研究发现不伴MCI的T2DM病人右侧丘脑的磁化率值较HC组显著降低。丘脑是脑深部核团重要的组成部分，其内含有丰富的少突胶质细胞（脑内铁的主要来源）。在一定年限内，随着年龄增长丘脑内铁含量增加，可促进具有神经毒性的活性氧生成，导致少突胶质细胞损伤和神经炎性反应，进而激活具有吞噬作用的小胶质细胞，使其内铁含量降低。同时，高血糖也会引起小胶质细胞Na+离子通道电流增强，炎性因子释放增加，而炎性因子又反作用于小胶质细胞，增强小胶质细胞吞噬铁的功能，形成恶性循环，进一步降低铁含量[7]。既往研究也证实T2DM丘脑发生改变，Toth等[8]发现糖尿病小鼠丘脑区域少突胶质细胞数量显著增加，且活性增强；
Roy等[9]证实T2DM病人丘脑灰质体积较HC显著减小；
Wang等[10]发现T2DM病人丘脑-皮质功能连接显著增强。因此，丘脑可能是T2DM早期病理改变的重要脑区。

表1 2组一般资料的比较

表2 2组各量表测试评分的比较

表3 2组各脑区磁化率值的比较 ppb（×10-9）

图2 T2DM组和HC组丘脑的QSM图。HC组病人（男，56岁，平均磁化率值为12．276ppb）与T2DM组病人（男，58岁，平均磁化率值为0．282ppb）右侧丘脑同一层面QSM图比较，T2DM组右侧丘脑磁化率值较HC组显著降低。

3.2 丘脑中铁含量的改变趋势 以往研究 显示，[11]T2DM病人基底神经节、黑质、额下三角回、中央前回等脑区磁敏感值（铁含量）显著增高，与铁调素（一种可降低组织内铁含量的蛋白）含量下降，以及胰岛素抵抗造成炎症和高血糖状态有关。然而本研究显示丘脑铁含量下降，可能是由于本研究纳入被试年龄偏大（平均年龄约55岁），处于丘脑磁敏感值下降阶段[12]，且糖尿病病人脑内炎症和高血糖状态会进一步加速丘脑磁敏感值降低，导致丘脑铁含量显著下降。

3.3 不伴MCI的T2DM病人双侧脑区存在差异 本研究发现T2DM不伴MCI组左侧小脑齿状核的磁化率值高于右侧，这种双侧镜像脑区磁化率值的差异可能与利手状态有关。早期研究[13]表明铁含量与多巴胺能神经元的分泌功能密切相关，多巴胺分泌越多，脑铁含量越多。右利手者左侧多巴胺神经元较右侧分泌增加，左侧脑区磁化率值较相应右侧脑区偏高，这种改变在多巴胺能神经元投射或多巴胺递质合成脑区（如小脑齿状核）更为显著[14]。既往研究[12]显示在HC中左侧脑区磁化率值较相应右侧脑区也偏高，而本研究发现HC组右侧黑质的磁化率值高于左侧黑质，可能与本研究样本量（30例）小于以往研究（498例）有关。

表4 T2DM组双侧脑区ROI的磁化率值比较 n=27，ppb

表5 HC组双侧脑区ROI的磁化率值比较 n=30，ppb

图3 T2DM不伴MCI组右侧丘脑磁化率值与MoCA量表内抽象能力评分相关性散点图。右侧丘脑磁化率值与MoCA内抽象能力评分呈负相关。

3.4 不伴MCI的T2DM病人脑内铁含量与认知表现的相关性分析 本研究显示T2DM不伴MCI病人右侧丘脑铁含量降低与抽象能力改变密切相关。丘脑是皮质下灰质和皮质的中继站，对称性分布于第三脑室两侧，与意识、感觉、运动和认知功能密切相关。丘脑核团众多，与大脑皮质、边缘系统等都有广泛的纤维联系。其中，皮质-基底神经节-丘脑环路参与了运动控制、学习、语言、认知功能和成瘾等重要功能[15]。既往研究[16]也发现，T2DM病人纹状体-丘脑环路受损，并与执行功能下降有关。因此，丘脑铁沉积异常可能是T2DM病人早期认知功能改变潜在的病理生理改变。

3.5 局限性 尽管本研究较好地证实了丘脑可能是T2DM不伴MCI病人早期认知改变相关病理改变的重要脑区，丘脑铁含量下降可能成为T2DM认知功能改变的潜在影像学标志；
但本研究尚有一定的局限性：①本项横断面研究未对T2DM病人脑内铁沉积模式进行动态观察；
②样本量相对较小，有待大样本研究验证；
③无病理检测对研究结果加以佐证，在未来的研究中可结合动物实验弥补这一缺陷。

猜你喜欢磁化率丘脑脑区纤维母细胞生长因子3对前丘脑γ-氨基丁酸能抑制性轴突的排斥作用安徽医科大学学报(2022年10期)2022-11-03脑自发性神经振荡低频振幅表征脑功能网络静息态信息流浙江大学学报（理学版）(2021年1期)2021-01-26人丘脑断面解剖及磁共振图像三维重建新乡医学院学报(2019年6期)2019-06-14电针“百会”“足三里”穴对IBS 模型大鼠行为及丘脑中CGRP mRNA 表达的影响长春中医药大学学报(2017年1期)2017-04-16说谎更费脑细胞祝您健康·文摘版(2017年8期)2017-04-06丘脑前核与记忆障碍的研究进展中风与神经疾病杂志(2016年8期)2016-09-19基于超拉普拉斯分布的磁化率重建算法现代计算机(2016年11期)2016-02-28七氟烷对幼鼠MAC的测定及不同脑区PARP-1的影响首都医科大学学报(2015年4期)2015-12-16岩(矿)石标本磁化率测定方法试验及认识华北地质(2015年3期)2015-12-04温度对不同初始状态ising模型磁化强度和磁化率的影响河南科技(2014年18期)2014-02-27