周奉 李同心 杨松 唐神结

1993年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)宣布结核病进入全球公共卫生紧急状态[1]，其发病率在过去几十年里仅缓慢下降[2]。结核病仍是全球由单一感染性病原体导致的第二大致死率的疾病[3]。由于新型冠状病毒感染加剧了现有结核病防控医疗资源的重大负担[4]，无论在公共卫生水平还是个体水平均对全球终止结核病目标的实现造成了严重不利影响，呼吁加快恢复和扭转结核病防治新策略、新手段的开发应用[5]。

既往利福平耐药结核病(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)和耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)疗程需要18～24个月，导致耐受性差、成本高和疗效低[6]。而药物敏感肺结核的标准化学药物治疗也至少需6个月疗程[7]，但很多患者不能完成2H-R-Z-E/4H-R(E)(异烟肼，isoniazid，INH，H；
利福平，rifampin，RFP，R；
吡嗪酰胺，pyrazinamide，PZA，Z；
乙胺丁醇，ethambutol，EMB，E)全疗程[8]。长疗程的弊端表现为患者治疗依从性下降、随访丢失增加和治疗成功率降低[9]。而疗程是治愈肺结核的一个关键因素[10]，缩短疗程为优先研究领域[11]。短程治疗方案能提高治疗依从性、降低药物不良反应发生率和治疗成本[12]。医生患者均可获益[13]。笔者就长疗程的弊端、缩短疗程的获益、缩短疗程的方法和药物，药物敏感肺结核和耐药结核病(drug-resistant tuberculosis，DR-TB)研究现状进行综述，供同道参考。

自20世纪70年代引入含RFP高效方案治疗药物敏感肺结核以来，2H-R-Z-E/4H-R(E)方案便为治疗所有敏感肺结核的统一模式[10]，发挥了高效作用[14]，但也存在诸多挑战，如耐药性增加、药物相互作用、潜在药物不良反应或药代动力学差异等导致非理想的治疗结局[14]：重症肺结核患者治疗强度的不足、随访丢失率增加、治疗失败或高复发率(5%～8%)和综合不良结局发生率(15%～20%)。结核病不是一种单纯性疾病，其病情存在巨大差异，固定不变的治疗方案不足以治愈难治性肺结核[10]。传统MDR-TB治疗方案至少需要20个月，但RR/MDR-TB治疗成功率(完成和治愈)低于54%，其中一个重要原因是不能完成疗程，失访率达15%[15]，MDR-TB治疗成功率低与长疗程有关[9]。故研发安全有效、缩短痰培养阴转时间、提高治愈率和治疗完成率、降低发病率、病亡率和复发率的短程新方案已迫在眉睫[14]。

有效而安全的短程治疗方案对医患双方均可获益[13]，能提高治疗依从性、降低药物不良反应发生率，提升治疗成功率和降低成本[8,12]。目前评价高剂量一线药物(如RFP)和二线药物(如氯法齐明和利奈唑胺)缩短药物敏感肺结核疗程及MDR-TB短程方案的临床试验和观察性研究越来越多[9]，模型研究显示，缩短疗程新方案尽管存在复发风险，但可提高生存期[16]。

缩短疗程的方法包括尝试添加高效二线抗结核药物、高剂量药物(老药新用)[17-18]、贝达喹啉(bedaquiline，Bdq)和普托马尼(pretomanid，Pa)等新药新方案[12,19]和标化方案中作用较弱的抑菌剂被强效杀菌剂替代[20]等。高剂量药物可快速杀菌[18]，缩短痰菌阴转时间,可能发挥疗程缩短作用[17]。一项多中心三盲随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)显示，高剂量RFP(15 mg·kg-1·d-1或20 mg·kg-1·d-1)可更快杀灭涂阳肺结核患者痰菌，其不良反应与标准剂量RFP(10 mg·kg-1·d-1)相似[21-22]。高剂量RFP可增加血浆暴露，缩短痰培养阴转时间，>35 mg/kg能产生更好疗效，高剂量RFP可能缩短疗程[17]。Ⅱ期临床试验提示，每日一次的高剂量利福喷丁(rifapentine，Rft)代替RFP的方案具有强大的抗菌作用，可能缩短疗程[7]。Ⅲ期S31/A5349研究成功证实每日一次1200 mg Rft可缩短敏感肺结核疗程至4个月[23]。氟喹诺酮类(fluoroquinolones，FQs)中的莫西沙星(moxifloxacin，Mfx)、加替沙星(gatifloxacin，Gfx)和左氧氟沙星(levofloxacin，Lfx)优化应用给药后可能具有缩短肺结核疗程潜能[24-25]。

不同FQs替代EMB的临床试验提示，含Mfx方案可快速降低结核分枝杆菌负荷，治疗第8周培养阴性率增加，但氧氟沙星替代EMB无效果[20]，Mfx替代INH的8周研究结果显示未显著增加杀菌作用[26]。新药将大大地提高因治疗不充分而导致的低治疗完成率、降低复发率和病亡率可能[20]。Ⅱ期双盲RCT提示Mfx可改善结核病强化期的培养阴转率[20]。英国Tweed等[19]进行Bdq-Pa-Mfx-Z方案治疗敏感肺结核的Ⅱb期RCT研究，结果提示B200-Pa-Z方案(即Bdq 200 mg，1次/d、Pa 200 mg，1次/d和Z 1500 mg，1次/d)是一种有希望缩短敏感肺结核疗程的方案，但还需Ⅲ期临床试验验证。

总之，目前可通过标准方案中弱抗菌活性药物被高效杀菌药物替代、额外添加高效抗结核药物、提高剂量或含新药的新方案等缩短疗程，常见缩短疗程的抗结核药物包括高剂量RFP、Rft、Mfx、Lfx、Bdq和Pa等。

(一)药物敏感肺结核治疗方案

药物敏感肺结核标准6个月方案缩短至4个月的3项RCT均未取得成功[12,27-29]。但早期和临床前期研究提示，含Mfx的4个月方案可有效治疗非复杂的涂阳肺结核。2014年10月Gillespie等[12]报道了一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，即Mfx在结核病中的快速评估研究(the rapid evaluation of moxifloxacin in tuberculosis，REMoxTB)，其研究结果显示，纳入1931例患者，两个试验组(85%，80%)取得的良好结局均低于对照组(92%)，3级或4级不良反应发生率差异无统计学意义。虽然上述含Mfx方案可更快速降低结核分枝杆菌负荷，但并未显示出非劣效性，提示该4个月方案无效。虽然3项4个月方案，即Gfx治疗肺结核4个月方案研究(简称“OFLOTUB”，美国临床试验数据库注册号：NCT00216385)、REMoxTB(美国临床试验数据库注册号：NCT00864383)和大剂量Rft联合Mfx治疗肺结核的研究(简称“RIFAQUIN”，临床试验注册号ISRCTN 44153044)，均以失败告终，但也治愈了大约4/5受试患者，提示全球大部分结核病患者可采用缩短疗程达到治疗成功[10]。

Imperial等[10]分析了含FQs 4个月方案治疗失败的原因，发现47%(1591/3405)为痰涂片(1+)、涂阴或非空洞性的易治性结核病表型，这些表型患者的4个月治疗方案非劣效于6个月方案。但痰涂片3+和空洞性的难治性结核病表型占研究样本的34%(1162/3405)，其4个月方案的疗效明确为非劣效。可见，涂片结果为低至中等结核分枝杆菌负荷的患者，将标准疗程缩短为4个月后，其疗效非劣效于标准6个月方案；
而涂片为高结核分枝杆菌负荷的患者使用4个月方案发生不满意结局的发生率高。因此作者认为，为提高治疗结局应根据病情制定不同疗程的方案。上述试验的失败不排除Mfx与利福霉素联用而降低Mfx的峰浓度。健康人群或结核病患者体内的利福霉素(RFP和Rft)与Mfx可发生药物相互作用，降低Mfx的血浆浓度稳态，Mfx浓度曲线下面积和峰浓度降低8%～31%[12-13]。标准400 mg剂量的Mfx治疗某些药物敏感肺结核患者的疗效未达到最佳效果，可能与利福霉素导致Mfx血浆浓度下降31%有关，增加Mfx剂量可能获得更好的临床结局[13]。

含Mfx的4个月方案替代EMB或INH可能增加成人药物敏感肺结核复发率，含Gfx的4个月方案替代EMB治疗结核病可能增加复发率[8]。2020年4月Velayutham等[11]在印度南部进行了一项RCT研究，验证含Mfx的3个月和4个月方案治疗肺结核的有效性和安全性。将新诊断的、HIV阴性、痰涂阳、非糖尿病的成人肺结核患者随机分为对照组(2H3-R3-Z3-E3/4R3-H3)，试验组分别为3R7-H7-Z7-E7-Mfx7[M3]、2R7-H7-Z7-E7-Mfx7/2R7-H7-Mfx7[M4]和2R7-H7-Z7-E7-Mfx7/2R3-H3-Mfx3[M4-I]或2R7-H7-Z7-E7-Mfx7/2R3-H3-E3-Mfx3[M4-IE]。结果：由于M3组结核病复发率高而终止试验。M3、M4、M4-I、M4-IE和对照组的药物敏感肺结核患者复发率分别为20.7%、3.1%、7.8%、6.1%和4.5%。与对照组(76%，171/225)比较，治疗2个月末含Mfx方案痰培养阴转率为94%(978/1044)(P<0.001)。治疗结束时含Mfx组的良好反应率为96%～100%，而对照组为93%，4个月每日一次的含Mfx方案(M4)与6个月每周3次的对照方案是等效和同样安全的，而M4-IE和M4-I的4个月方案与6个月每周3次的对照方案不等效。每周3次的含Mfx或Gfx的4个月方案具有高复发率，提示使用含FQs的短程方案应每日疗法，至少初治治疗时应该使用每日疗法。

WHO于2022年5月24日发布了《结核病整合指南模块4：药物敏感结核病治疗》[27]，强烈推荐2H-R-Z(E)/2H-R的4个月方案治疗非重度且无MDR/RR-TB疑似或确诊的3个月至16岁的儿童和青少年患者，其证据来源于Turkova等[30]报道的儿童轻症结核病的超短程治疗试验结果，目前这是首个和唯一的评价非严重儿童药物敏感肺结核的大型Ⅲ期临床试验。最近Dorman等[23]进行的“Study 31”为全球首个和唯一的评价治疗药物敏感肺结核的4个月方案非劣效于标准6个月方案的3期三臂非劣效性RCT研究，研究对象为来自全球13个国家34个试验点的2516例青少年和成人(年龄≥12岁)涂片和培养阳性的药物敏感肺结核患者，方案为2H-Rft-Mfx-Z/2H-Rft-Mfx(即H：5 mg/kg；
Rft：1200 mg；
Mfx：400 mg和Z：25 mg/kg，每日口服给药8周，然后每日H-Rft-Mfx给药9周组成)。结果两组治愈率相似(试验组为84.5%，标准治疗组为85.4%)；
两组的治疗完成率均较高，分别为99.7%和99.0%；
治疗结束14 d内的全因病亡率分别为0.4%和0.8%；
3级及以上不良事件发生率为分别为18.8%和19.3%。WHO于2022年新推荐≥12岁的药物敏感肺结核患者可以使用2H-Rft-Mfx-Z/2H-Rft-Mfx的4个月治疗方案，但该建议为“有条件推荐，证据级别中等”。主要原因涉及“高成本(90%归因于抗结核药物Rft)、短期和长期的可及性、可行性和公平性问题、高FQs耐药流行地区对方案的影响、食物对Rft的吸收影响、某些未纳入研究的亚组患者不能使用该方案”等问题。

总之，目前药物敏感肺结核疗程已缩短至4个月，2H-R-Z(E)/2H-R适合于3个月至16岁、非重度且无RR/MDR-TB疑似或确诊的儿童患者。含标准剂量Mfx的2R7-H7-Z7-E7-Mfx7/2R7-H7-Mfx74个月方案治疗药物敏感肺结核患者的疗效高，复发率低于标准6个月方案，安全性与标准6个月方案等效。而标准剂量Mfx替代6个月标准方案中的INH或EMB的4个月方案的不良反应虽然无差异，但非劣效于标准6个月方案。2H-Rft-Mfx-Z/2H-Rft-Mfx适合于年龄≥12岁的涂阳和培阳的药物敏感肺结核患者。

(二) MDR-TB治疗方案

1.9～12个月短程方案：法国Van Deun等[31]2010年报告的短程治疗方案形成于1997—2007年间的孟加拉国(4Gfx-Cfz-E-Z-Km-Pto-Hh/5Gfx-Cfz-E-Z，Km，卡那霉素，kanamycin；
Pto，丙硫异烟胺，prothionamide；
Hh，高剂量异烟肼，high-dose isoniazid；
Cfz，氯法齐明，clofazimine)，该9个月方案治疗206例患者无复发的治愈率达87.9%(95%CI：82.7～91.6%)。随后，短程治疗方案在非洲尼日尔和喀麦隆也产生了较为理想的治疗效果[32-33]。于是2016年WHO指南首次推荐使用短程治疗方案[34]。英国Nunn等[35]2019年报告一项Ⅲ期非劣效性含Mfx方案的研究，结果显示9～11个月，16周高剂量Mfx-Cfz-E-Z-Km-H-Pto/24周高剂量Mfx-Cfz-E-Z，如果16或20周治疗后痰涂片未阴转，可将强化期延长至20或24周，该方案除了Mfx替代Gfx之外，其他药物均与孟加拉方案相同。Cfz能显著缩短MDR-TB疗程[9]，并在6个月方案中[36-37]得到应用。已推荐利奈唑胺(Linezolid，Lzd)治疗MDR-TB[24]，将Lzd由1200 mg/d减少至600 mg/d能降低严重不良事件发生率[15,38]。韩国Lee等[39]2019年报道一项Ⅱ/Ⅲ期、多中心、开放标签、非劣效性RCT研究，采用包括德拉马尼(delamanid，Dlm)、Lzd、Lfx和Z的9个月或12个月的新短程方案治疗FQs敏感的MDR-TB，对照组为包括注射剂的二线药物组成的20～24个月方案，结果待公布。

印度Padmapriyadarsini等[36]前瞻性研究了Bdq、Dlm、Lzd联合Cfz全程(24～36周)口服治疗成人准广泛耐药肺结核(pre-extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis，pre-XDR-PTB)患者，获得了91%(139/153)良好结局，14例(9%)出现不良结局(包括4例死亡，7例治疗改变，2例治疗发生细菌失败，1例撤药)，85例患者(52%)出现骨髓抑制，69例(42%)出现周围神经炎，QTc间期没有1例超过500 ms。经半年随访，131例(86%)治疗成功，绝大多数患者不良反应消失。虽然2019年末WHO不再推荐首选含注射剂方案治疗RR-TB[40-42]，但二线注射剂治疗RR-TB的价值尚不能完全被否定。2012年荟萃分析显示，上述注射剂在长程方案中的前8个月使用后治疗成功可能性很大[43]。2014年荟萃分析也显示，初始对FQs敏感的患者使用注射剂是治疗成功的最强预测因子[44]。由于注射药物使用麻烦、疼痛、依从性不好，引起的听力障碍不可逆，WHO已不推荐使用Km注射药物。含Bdq全口服短程方案治疗失败的患者也可选择二线注射剂[45]。

2022年WHO推荐MDR/RR-TB患者使用9个月含Bdq全程口服方案，包括两个方案，方案一：4～6Bdq(6)-Lfx(Mfx)-Pto-Cfz-Z-Hh-E/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E；
方案二：4～6Bdq(6)-Lfx(Mfx)-Lzd-Cfz-Z-Hh-E/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E[46]。在南非开展一项回顾性队列研究显示：RR-TB患者使用含Bdq短期口服方案与含注射剂短期方案，24个月疗效评估发现，前者治疗24个月后受试者治疗成功率更高(69%)，失访风险更低，以及治疗期间的死亡率风险更低[47]。2022年12月WHO发布了最新DR-TB 整合治疗指南，该指南包括了一项新的建议，即对FQs耐药的RR/MDR-TB患者使用Bdq-Pa-Lzd-Mfx组成的新型全口服6个月方案。

2.6个月短程方案：2020年Conradie等[48]发表了在南非开展的Bdq-Pa-Lzd三药口服治疗高度耐药结核病的RCT研究(Nix-TB)结果。该研究评价治疗XDR-TB和对治疗无反应或因药物不良反应的二线方案中断治疗的MDR-TB患者的26周的安全性和有效性。药物用法如下：Bdq：400 mg，每日1次连续2周，然后200 mg，3次/周，连续24周；
Pa：200 mg，每日1次，连续26周；
Lzd连续使用26周，具体用法为入组前44例Lzd用法为600 mg，每日2次；
后65例Lzd用法为1200 mg，每日1次。结果发现，109例患者(17～60岁)纳入，良好结局发生率为90%(98/109，95%CI：83%～95%)，不良结局发生率为10%(11/108)，其中，死亡7例，治疗中自愿退组1例，随访中复发2例，失访1例。引起的外周神经病变发生率为81%，骨髓抑制发生率为48%。作者认为Bdq-Pa-Lzd 3药口服的6个月方案治疗高度耐药结核病可引起较好结局，但也出现部分不良反应。

2022年WHO推荐MDR/RR-TB患者使用6个月新全程口服方案，方案一：6Bdq-Pa-Lzd方案(ZeNix研究)；
方案二：6Bdq-Pa-Lzd-Mfx方案(TB-PRACTECAL)[46]。南非Esmail等[49]的研究发现，含Bdq、Lzd和FQs为主的的全程口服短程方案(6个月)治疗MDR/RR-TB患者的疗效优于含注射剂的长程方案(≥9个月)，而总不良反应两个方案基本相仿。含Bdq和(或)Dlm全口服短程组和含注射剂组治疗6个月痰培养阴转率分别为83.8%(526/628)和85.5%(425/497)，含注射剂方案治疗HIV阳性者6个月痰培养阴转率(79.4%)高于全程口服短程组(66.6%)，但两组间差异无统计学意义[50]。

虽然Bdq-Pa-Lzd方案治疗高度耐药结核病的疗效高达90%，但1200 mg每日一次的Lzd的不良反应发生率较高，为探索Lzd最佳剂量和疗程，Conradie等[51]采用部分盲法的RCT(即ZeNix研究)。Bdq使用26周(200 mg，每日1次，连续8周；
然后100 mg，每日1次，连续18周)，Pa 200 mg，每日1次，连续26周；
Lzd 1200 mg，每日1次，连续26周(A组)，Lzd 1200 mg，每日1次，连续9周(B组)，Lzd 600 mg，每日1次，连续26周(C组)，或Lzd 600 mg，每日1次，连续9周(D组)。结果发现，纳入181例，88%为XDR-TB或pre-XDR-TB，A、B、C或D组的良好结局率分别为93%、89%、91%和84%，外周神经病变发生率分别为38%、24%、24%和13%，骨髓抑制发生率分别为22%、15%、2%和7%，Lzd调整(指中断、减少剂量或停用)率分别为51%、30%、13%和13%。接受1200 mg，每日1次,连续26周的患者发生视神经病变者4例(9%)，所有患者均恢复。D组研究结束时7例出现不良细菌学结局，续随访78周，仍有6例为不良细菌学结局。结论为接受Bdq-Pa-Lzd方案良好结局发生率为84%～93%，风险-获益比较好的为接受Lzd 600 mg，每日1次，连续26周组(C组)，其不良事件发生率较低，较少进行剂量调整。总之，全口服6或9个月的MDR/RR-TB、pre-XDR-TB或XDR-TB 的短程方案已得到成功验证，疗效好，安全性好。可见，含Lzd 600 mg(每日1次)的6Bdq-Pa-Lzd方案的推广为治疗高度耐药结核病患者带来了新希望。

总之，目前药物敏感肺结核疗程可缩短至4个月，MDR/RR-TB、pre-XDR-TB或XDR-TB疗程可缩短至6个月，主要采用了将新一代FQs加入标准方案中、新型抗结核药物如Bdq、Dlm或Pa等新药组成的新方案、高剂量老药新用、全口服替代注射剂等方法，大大缩短了疗程，疗效和安全性均较好。无论药物敏感肺结核还是MDR/RR-TB患者，有效而安全的结核病短程治疗方案能提高治疗依从性、降低不良反应发生率，改善治疗成功率，降低成本，医患双方均可获益。缩短疗程固然有诸多优点，但也不能不根据病情对药物敏感肺结核患者采用超短程方案，对MDR/RR-PTB患者采用短程方案，需结合患者病情、药物可及性、患者可接受度等分层因素，制定最适合于个体患者不同疗程的药物治疗方案，同时需加强缩短疗程可能增加复发风险的监测研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献周奉：文章撰写；
李同心：文献检索和文章修改；
杨松：专业指导和文章校审；
唐神结：专业指导，支持性贡献

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