刘月园 苏伟 郑建刚 王萌 曾忠 黄钦 谢添 李仁忠

我国结核病防治卫生服务体系为属地化、分层级归口管理。在诊疗方面，县区级结核病定点医院为普通结核病患者提供诊治服务，地市级结核病定点医院负责疑难、重症和耐药结核病患者的诊治[1]。尽管我国结核病防治服务体系层级清晰，但因地市级定点医院往往更具有诊疗技术和设备等方面的优势，会有部分县区级患者跨区域到地市级就诊。由于行政隶属关系不同，在部分经济欠发达地区，患者在属地可以享受的如患者发现等方面的减免政策，尤其是费用相对较高的分子生物学检测技术，跨区域后不再享受，可能会影响跨区域到地市级医院就诊的肺结核和耐药肺结核患者的及时发现。

江西省赣州市从2019年开始实施“探索提高贫困地区肺结核发现”项目，项目采用GeneXpert MTB/RIF(简称“GeneXpert”)技术，对全市疑似肺结核患者进行免费检测，以提高肺结核和利福平耐药肺结核患者的发现水平。此前，仅有少部分县区患者在本辖区结核病定点医院可以进行GeneXpert免费检测，患者如直接到地市级定点医院就诊需要自费，导致部分患者拒绝接受GeneXpert检测。本研究通过分析江西省赣州市实施“探索提高贫困地区肺结核发现”项目前后，地市级结核病定点医院肺结核和利福平耐药肺结核患者发现水平的变化，探讨通过发挥地市级定点医院的作用，提高肺结核和利福平耐药肺结核患者的发现水平，为进一步优化肺结核患者发现策略提供参考依据。

一、资料来源

分别收集“探索提高贫困地区肺结核发现”项目实施前(2017—2018年)和实施后(2019—2020年)江西省赣州市登记的活动性肺结核患者(不含单纯结核性胸膜炎患者)，以及在地市级结核病定点医院——赣州市第五人民医院(以下简称“赣州五院”)就诊的本市疑似肺结核患者(不含单纯结核性胸膜炎患者)结核病诊断和耐药检测信息。其中，全市的资料来自于“中国疾病预防控制信息系统”的子系统“结核病管理信息系统”，赣州五院资料来自于“医院信息系统”。

二、肺结核和耐药肺结核患者发现和诊断信息传递流程

赣州市和赣州五院肺结核和耐药肺结核患者发现流程在项目实施前后不尽相同，主要区别在于GeneXpert检测对象、应用功能和费用，以及赣州五院与各县区间结核病诊断信息传递方面。本研究中疑似肺结核患者指就诊的肺结核可疑症状者经胸部影像学检查异常且不能排除肺结核的患者。

1.项目实施前(2017—2018年)：赣州市和赣州五院肺结核病原学诊断技术主要依赖痰涂片和传统培养，对疑似肺结核患者的痰标本进行抗酸杆菌痰涂片镜检和传统培养，全市仅有1/3的县区(包括赣州五院所在县区)对发现的辖区内病原学阳性患者进行GeneXpert免费检测利福平耐药性，其他县区患者如进行GeneXpert检测需自费。此阶段GeneXpert仅用于利福平耐药检测，未用于结核病诊断。地市级定点医院与各县区之间没有建立结核病诊断信息互通机制，在地市医院治疗后返回县区需再重新进行病原学检测并登记。

2.项目实施后(2019—2020年)：赣州市各县区对辖区内、赣州五院对辖区内和其他县区就诊的疑似肺结核患者的痰标本均免费进行GeneXpert、抗酸杆菌痰涂片镜检和传统培养，并要求选择留痰质量高的标本优先进行GeneXpert检测。此阶段，GeneXpert同时进行结核病病原学和利福平耐药性检测。地市级定点医院建立起与县区级定点医院之间信息传递流程，患者一经确诊为结核病，即由赣州五院网报传染病报告卡，并将诊断和治疗信息告知县区级定点医疗机构，由县区级定点医疗机构收治管理并依据地市级的诊断结果进行登记，无须再次应用GeneXpert进行病原学检查。

三、检测方法

按照《痰涂片镜检标准化操作及质量保证手册》进行涂片染色与镜检，根据要求，系统性观察300个视野，未发现抗酸杆菌则判定为阴性，发现1条及以上则判定为阳性[2]。GeneXpert检测按照仪器使用说明进行。检测软件自动判读结果，结核分枝杆菌检出极低、低、中、高为阳性，结核分枝杆菌未检出为阴性。

四、统计学处理

使用Excel 2010软件进行数据收集和整理，采用SPSS 20.0软件进行数据分析。计数资料以“例数”和“百分率/构成比(%)”描述，项目实施前后和年度间差异的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

一、肺结核患者发现情况

1.地市级定点医院肺结核患者发现情况：2017—2020年地市级定点医院共发现9279例疑似肺结核患者，全部进行了痰涂片检测，3427例进行了GeneXpert检测，检测率为36.93%；
共发现活动性肺结核患者7619例，其中病原学阳性肺结核患者3386例，病原学阳性率为44.44%。

项目实施后发现疑似肺结核患者数略低于项目实施前，但发现活动性肺结核患者数较实施前有所增加；
疑似肺结核患者GeneXpert检测率、病原学阳性率在项目实施后均较项目实施前大幅增加，分别从实施前的7.71%和36.39%提高到项目实施后的66.70%和52.46%，差异有统计学意义(χ2=3464.784，P<0.001；
χ2=199.388，P<0.001)；
痰培养率在项目实施后出现下降，从27.27%下降到20.62%，差异有统计学意义(χ2=56.314，P<0.001)；
在病原学阳性肺结核患者中发现的仅GeneXpert阳性患者(包括涂阴培阴和涂阴培养未做)、仅培养阳性患者(涂阴GeneXpert阴性和涂阴GeneXpert未检测)所占比例分别为34.55%和5.84%，差异均有统计学意义(χ2=563.528，P<0.001；
χ2=21.973，P<0.001)。

疑似肺结核患者GeneXpert检测率和肺结核患者病原学阳性率经Pearson相关性检验，显示两者呈明显正相关(Pearson系数=0.99，P=0.010)。见表1。

表1 项目实施前后赣州五院肺结核患者发现情况

2.地市级定点医院发现的肺结核患者对全市患者发现的贡献：2017—2020年，赣州五院发现的活

动性肺结核患者占赣州市的31.16%，项目实施后该比例上升明显，从实施前的27.26%提高到36.33%，差异有统计学意义(χ2=230.188，P<0.001)，项目实施后，2020年占到全市的39.70%。

同期发现的病原学阳性肺结核患者占全市的28.12%，项目实施后，该比例从实施前的22.50%提高到33.97%，差异有统计学意义(χ2=195.693，P<0.001)。项目实施后，赣州五院肺结核患者病原学阳性率、GeneXpert检测率均低于赣州市，差异均有统计学意义(χ2=15.142，P<0.001；
χ2=1440.253，P<0.001)。见表2。

表2 赣州五院确诊的肺结核患者在全市的占比情况

二、利福平耐药肺结核患者发现情况

1.地市级定点医院利福平耐药肺结核患者发现情况：2017—2020年，赣州五院发现利福平耐药肺结核患者385例，项目实施后，利福平耐药患者发现数从实施前的137例增加到实施后的248例。项目实施前，涂阴患者通过GeneXpert检测、传统药物敏感性试验(简称“药敏试验”)检测均未发现利福平耐药患者；
项目实施后，涂阴肺结核患者经GeneXpert检测发现利福平耐药患者71例，占实施后利福平耐药患者的28.63%，2020年该比例达到36.97%；
涂阴肺结核患者经传统药敏试验检测发现利福平耐药患者3例，占实施后利福平耐药患者的1.21%。见表3。

表3 项目实施前后赣州五院利福平耐药肺结核患者发现情况

2.地市级定点医院确诊的利福平耐药肺结核患者对全市患者发现的贡献：2017—2020年，赣州市共发现利福平耐药患者512例，由赣州五院发现的患者占75.20%。项目实施后，赣州五院发现的利福平耐药患者占全市患者的81.31%，明显高于项目实施前的66.18%，差异有统计学意义(χ2=15.130，P=0.000)。见表4。

表4 赣州五院确诊的利福平耐药肺结核患者在全市的占比情况

早期发现并治愈结核病患者是目前控制结核病的主要手段，因此控制结核病的首要环节是对结核病进行及时和准确的诊断，这就要求各级结核病定点医院对就诊的疑似肺结核患者采用适宜的检测技术和策略进行应检尽检[3]。赣州五院是地市级结核病定点医院，2019年在“探索提高贫困地区肺结核发现”项目支持下，应用GeneXpert对全部疑似肺结核患者进行免费检测，发现的病原学阳性患者和利福平耐药患者分别占全市的33.97%和81.31%。赣州五院作为地市级结核病定点医院不仅承担了全市绝大多数利福平耐药结核病患者发现的职能，对全市普通结核病的发现同样至关重要。如不能对就诊的患者进行及时准确的诊断，则至少影响全市近40%的病原学阳性患者的发现。

一、地市级定点医院采用适宜的实验室检测技术可以提高肺结核和耐药肺结核患者的发现

世界卫生组织(World Health Organization，WHO)终止结核病策略提出，应早期诊断结核病并对全部结核病患者进行药敏试验检测[4]。GeneXpert作为分子生物学检测技术中的一种，可以同时进行结核分枝杆菌及利福平耐药检测，且具有自动化程度高、快捷、安全、敏感度高等特点，WHO推荐其可以在基层使用[5]。本研究显示，2017—2020年间，赣州五院诊断的肺结核病原学阳性和利福平耐药患者占全市的比例逐年增加，项目实施后，GeneXpert检测技术的应用切实提高了当地病原学阳性率和利福平耐药患者的发现水平。

赣州五院在项目实施前肺结核患者病原学阳性率较低(36.39%)，主要原因是病原学检测依赖痰涂片镜检；
项目实施后应用GeneXpert进行病原学检测，患者病原学阳性率出现快速提升(52.46%)。但项目实施前后赣州市病原学阳性率均高于赣州五院，分析原因，一是到赣州五院就诊的患者很大比例在县区级定点医院接受过结核病治疗，导致结核分枝杆菌不易被检出，二是项目实施后赣州五院GeneXpert检测率低于赣州市，此结果进一步说明赣州市病原学阳性率与GeneXpert检测率呈明显的正相关。项目实施前，利福平耐药患者发现完全依赖于传统药敏试验，项目实施后，应用GeneXpert进行利福平耐药快速检测，发现的利福平耐药患者数出现大幅增加，是实施前的1.81倍(248/137)，说明项目实施前利福平耐药患者发现的不足。

尽管培养和传统药敏试验是结核病诊断和药敏检测的标准，培养方法进行结核病病原学最低检出限值为100 CFU/ml，GeneXpert为131 CFU/ml[6]，理论上传统培养敏感度优于GeneXpert，但耗时长，需要4～8周才能报告结果，加之生物安全要求高，操作复杂，易受操作人员熟练程度、培养基质量等诸多因素的影响，导致其在基层单位的应用达不到理论效果。我国的一项荟萃分析显示，真实世界中应用GeneXpert检测活动性肺结核和利福平耐药肺结核有很高的敏感度和特异度[7]，一些地市级定点医院开展的研究显示，活动性肺结核GeneXpert检测阳性率高于培养[8-10]，利福平耐药检出率也高于传统药敏试验[11]。赣州五院在大规模开展GeneXpert检测后，培养率出现了下降，也显示了结核病和耐药结核病检测技术如果具有自动化、便捷性等特点，更易为地市级和基层医疗机构采用。

二、适宜的肺结核和耐药肺结核患者发现策略对患者发现至关重要

柳正卫等[12]研究显示，在肺结核患者发现的环节上，对活动性肺结核仅使用GeneXpert进行检测时患者的病原学阳性率最高，超过涂片和培养单独使用，以及涂片、培养和GeneXpert组合应用时的病原学阳性率。本研究发现，赣州五院在项目实施期间，将GeneXpert检测对象扩大到全部疑似肺结核患者，并进行免费检测，发现的肺结核病原学阳性患者和利福平耐药患者均出现了大幅增长，其中34.55%的病原学阳性患者来自于痰涂片阴性患者，该比例高于宁夏(15.67%)[13]，与吉林(34.19%)[14]接近，另有28.63%的利福平耐药患者是涂阴患者经GeneXpert检测被发现的。因此，适宜的技术，也需要适宜的检测策略，WHO已推荐分子生物学快速检测方法作为结核病初始诊断工具[5]，在南非[15]等国家实施。

赣州五院为耐药结核病定点医院，项目实施期间诊断的利福平耐药肺结核患者占全市的81.31%，尚有近20%的患者由县区级定点医院诊断。赣州市全部县区均配有GeneXpert检测设备，项目实施期间利福平耐药诊断流程要求，如在县区级定点医院经GeneXpert诊断为利福平耐药的患者，可以直接转介到地市级定点医院就诊，在地市级定点医院只需做其他药物的药敏试验，不再需要进行利福平耐药性诊断。GeneXpert技术自动化程度高，受人为因素影响小，说明了在实际工作环境下，县区级定点医院如能应用准确、便捷的分子生物学检测技术进行利福平耐药性诊断，利福平耐药诊断的职能完全可以下沉到县区级机构。如此，不仅可极大地缩短利福平耐药患者的发现时间，也有利于节约有限的检测资源，充分发挥地市级定点医院在其他药物敏感性检测方面的优势，形成在耐药肺结核患者发现方面县区、地市级定点医院分工和合作的工作机制。

三、建立有效的地市和县区间结核病诊疗信息沟通机制

为了提高肺结核患者的发现水平，地市级和县区级结核病定点医疗机构间患者诊疗信息互通、互认极为重要。在项目实施初期，赣州五院对发现的辖区外肺结核患者，出院后没有及时将患者诊断信息传递给县区级定点医疗机构，导致患者回到县区后还需要再次进行结核病检测，因患者在地市级定点医院接受了抗结核治疗，会影响县区级定点医院病原学的诊断。同样，县区级定点医院已诊断的患者到赣州五院就诊时，其诊断结果也不被认可。为此，项目建立了地市和县区级定点医疗机构合作机制，患者一经确诊，由诊断的医院及时网报传染病报告卡，患者出院或到外院就诊时，通过开具肺结核双向转诊单、赣州市医联体平台等多种方式将患者离院信息和GeneXpert检测情况传递至地市或县区级定点医院，实行结果互认，保证了肺结核患者的及时发现。

本研究存在一定局限性。本研究在经济不发达的地市开展，地市级定点医院对疑似肺结核患者免费进行GeneXpert检测，对当地肺结核和利福平耐药肺结核患者发现提升的效果明显，对其他地市是否有同样作用有待研究。另外，本研究没有排除项目实施前后是否存在临床漏诊、误诊等方面变化对患者发现的混杂影响。

综上所述，地市级定点医院如能采用适宜的诊断技术和肺结核患者发现策略，对全部就诊的患者不分区域进行免费筛查，并实现患者诊断信息与县区级定点医院的互联互通，真正起到区域性结核病诊疗中心的作用，可以在一定程度上提高全市的肺结核和耐药肺结核发现水平。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献刘月园：论文撰写、数据分析、论文修改；
苏伟：研究设计、指导、论文修改、审阅文章；
郑建刚和黄钦：指导和审阅文章；
王萌、曾忠和谢添：数据收集；
李仁忠：研究指导

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