翟凡叶，许尤琪

1 南京中医药大学 江苏南京 210023

2 南京中医药大学第二附属医院 江苏南京 210017

肿瘤免疫治疗因具有产生持久应答、延长晚期肿瘤患者生存期、提高肿瘤患者生存质量等优势成为目前肿瘤临床诊治的研究热点，但随着免疫抑制剂[1-2]的临床应用，多种免疫相关不良反应[3-5]（Immune related adverseevents，IrAEs）成为新的研究课题，约超过60%的肿瘤患者在免疫治疗过程中会出现IrAEs，目前针对IrAEs的西医治疗仅局限于使用激素和对症治疗等，但有研究表明[6]，使用激素会在一定程度上影响PD-1/PD-L1抑制剂的治疗作用，因此，如何防治不良反应，又不影响免疫抑制剂发挥治疗作用成为了研究重点。目前已有多项研究表明，中医药在肿瘤治疗中显现出改善生活质量、延长生存期等优势，也能防治PD-1/PD-L1抑制剂治疗肿瘤过程中产生的IrAEs，本文将对此研究进展作一综述。

肿瘤治疗方法主要包括手术、化疗、放疗和靶向疗法等，不同方法均在不同肿瘤的治疗中取得较好的疗效，但大多肿瘤患者初确诊时即错过了手术治疗的时机，同时化疗产生的毒副作用、靶向治疗要求驱动基因突变的条件以及肿瘤的耐药性均限制了肿瘤临床治疗的进展，近年来，肿瘤免疫治疗快速发展，被学术界认为是继传统化疗、靶向治疗后肿瘤治疗史上的第三次革命，2013年美国《Science》杂志将肿瘤免疫疗法评为年度十大科技突破之首[7]。肿瘤免疫治疗主要针对机体免疫系统，通过增强机体对肿瘤的自然免疫防御、重塑免疫微环境等方式清除肿瘤细胞，达到抗肿瘤作用[8]。根据其发展顺序和作用机制的不同，肿瘤免疫疗法分为细菌免疫疗法[9]、单克隆抗体疗法[10]、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）疗法[1-2]、溶瘤病毒疗法[11]（oncolytic virus therapy，OV）、肿 瘤 疫 苗 疗 法[12]和CAR-T[13]、TCR-T[14]、CAR-NK[15]、TILs[16]等过继细胞免疫疗法[17]（adoptive cell therapy，ACT）。在这些治疗方法中，免疫检查点抑制剂疗法是目前肿瘤免疫治疗临床研究和应用的主要方法。

免疫检查点是机体免疫系统中的保护因子，肿瘤细胞可能会利用这些检查点，逃脱机体的免疫监视与杀伤，发生免疫逃逸[18]。免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点，阻止肿瘤细胞发生免疫逃逸。PD-1（程序性死亡因子1，programmed cell death 1）及其配体1PD-L1（PD-1ligan）作为免疫检查点，在多种肿瘤细胞中广泛表达，PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1与其配体PD-L1的结合，重新激活抗肿瘤免疫应答，防止肿瘤细胞逃脱免疫系统的识别和杀伤，起到抗肿瘤作用。现有多种基于PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的单抗获FDA批准上市用于肿瘤的治疗，其中PD-1抑制剂有：纳武利尤单抗[19-20]（Nivolumab）、帕博利珠单抗[21]（Pembrolizumab）、特瑞普利单抗[22]（Toripalimab）、信 迪 利 单 抗[23]（Sin-tilimab）和卡瑞利珠单抗[24]（Camrelizumab）等；
PD-L1抑制剂有：阿特朱单抗[25]（Atezolizumab）、度伐利尤单抗[26]（Durvalumab）和阿维单抗[27]（Avelumab）等。

当PD-1/PD-L1抑制剂过度激活机体的免疫系统时会导致免疫耐受失衡，出现IrAEs[3-5]。IrAEs是一种独特的毒性反应，具有发病率高、延迟反应、持续时间长、毒谱广等特征，能够发生在人体任何器官，目前常见的IrAEs有免疫相关性疲乏、贫血、皮肤不良反应（皮疹、瘙痒、白癜风、荨麻疹、反应性毛细血管增生症等）、消化系统不良反应（腹泻、结肠炎、恶心、呕吐、便秘等）、循环系统不良反应（高血压、心脏毒性等）、呼吸系统不良反应（咳嗽、咯血）、内分泌系统不良反应（甲状腺功能失调、胸腺功能障碍、垂体炎症、糖尿病等）及神经系统不良反应等。其中，约2%的患者会出现免疫性心肌炎、免疫性肝炎、脑膜脑炎、免疫相关性肺炎和急性呼吸窘迫综合征等严重不良反应，可危及生命，甚至死亡[28-31]。

目前，针对使用PD-1/PD-L1抑制剂产生不良反应的治疗仍处于探索阶段，尚未形成规范的诊疗系统，在一定程度上阻碍了肿瘤免疫治疗的进程。西医针对IrAEs的治疗仅局限于使用糖皮质激素或减少PD-1/PD-L1抑制剂剂量甚至停药，虽使用激素后IrAEs大多可恢复，但激素在一定程度上会影响PD-1/PD-L1抑制剂治疗肿瘤的疗效发挥，有学者提出激素可能会减弱PD-1/PD-L1抑制剂诱发 CD8+T 细胞“增值性爆发”[32]的治疗作用，同时激素带来一定的毒副作用甚至会进一步加重肿瘤进展，另有研究表明，相较于临床试验检出率，患者实际严重免疫相关不良反应的发生率更高[33]。因此，现阶段迫切需要寻找到临床有效治疗IrAEs的方法和药物。既往多项临床实践及研究证明，中医药与肿瘤放疗、化疗、靶向治疗等联合治疗在减轻肿瘤毒副反应、提高患者生命质量等方面疗效确切[34-37]。由此我们有充分理由相信中医药在防治免疫相关不良反应中能够充分发挥祖国医学的特色及优势。

现阶段已有多位学者基于PD-1/PD-L1抑制剂临床应用后出现不良反应的症状、体征进行中医理论归纳与分析并探讨其机制，指出PD-1/PD-L1抑制剂的中医性味当属“温、热、甘、辛”，具有升浮趋向，归肺、脾、肾经[38]。PD-1/PD-L1抑制剂治疗肿瘤主要通过温煦机体，升发阳气，甘温扶正，辛散邪气，从而调整一身之阴阳平衡、扶正祛邪，而达到抗肿瘤作用。当PD-1/PD-L1抑制剂温热之性太过，产生热毒之邪，加之机体正气不足，热毒之邪易挟风挟湿，挟风邪上行开泄腠理，耗气伤津，挟湿邪郁于肌表，伤及脏腑，均出现机体阴阳失衡，脏腑功能失调的相应症状，可归属于由“免疫药毒[39]”之性导致的IrAEs。“免疫药毒”具有“湿、热、辛、散、升浮”的偏性，其病机为湿热毒邪结聚于各脏腑，辛发升散于各经络，从而在机体不同器官产生一系列毒副反应。因此，“免疫药毒”这一湿热毒邪，易复感风邪与湿邪，加剧人体正气的耗损，治当祛湿解毒，散风清热、扶正祛邪[39]。

近年来，有多项研究证实中医药能够预防及减轻IrAEs的发生及发展，且在临床上初步显示出一定的成效。

1 中医药防治免疫相关皮肤不良反应的研究进展

中医认为免疫相关皮肤不良反应属于“免疫药毒”浸润肌肤所致的“药毒疹”[40]，是由湿热毒邪郁于皮毛，浸润肌肤，复感风邪，发为瘙痒、皮疹、白癜风、反应性毛细血管增生症等。陈泓志提出其治疗需“内外兼攻”，内治当以祛湿解毒，散风止痒、清热燥湿、益气养阴，方选消风散、萆薢渗湿汤、清营汤、荆防四物汤、增液汤等，外治当以祛风、清热、止痒、燥湿，可选用苦参、菊花、金银花、白鲜皮、黄芩等中药进行溻渍或药浴[39]。申文、彭艳梅等人发现外用中药复方止痒平肤液（黄芩、马齿苋、白鲜皮、苦参、蒲公英）可有效改善IrAEs产生的皮肤瘙痒、皮疹、干燥、水疱等皮肤“药毒疹”症状[40]。李颖贤等人研究发现对IrAEs出现皮肤瘙痒、皮疹等皮肤不良反应的肿瘤患者予以玫瑰果油、复方炉甘石洗剂涂抹或金银花煮水湿敷患处等方法能显著缓解相应皮肤症状[41]。

2 中医药防治免疫相关胃肠道不良反应的研究进展

中医认为免疫相关胃肠道不良反应属于“免疫药毒”作用于胃肠道，致使湿热毒邪结聚脾胃、下迫大肠，久则脾胃虚弱，从而大肠传导失司，出现腹泻、结肠炎，治当清热利湿、解毒散邪、顾护脾胃。有学者提出对于预防IrAEs的胃肠道症状，可在参苓白术散、香砂六君子、理中丸的组方基础上，联合葛根黄芩黄连汤，以发挥健脾和胃、清热燥湿的功效，也能配合穴位按摩或中医传统五音疗法达到缓解肠道炎症、泄泻、便秘等免疫相关胃肠道症状[39]。刘甜[42]等人通过研究发现，白术、薏苡仁能有效减轻使用 PD-1抑制剂治疗后的肺癌患者发生腹泻、结肠炎等肠道菌群失调症状。李芸、吴婷婷[43]等人提出应用健脾固肠方（黄芪、党参、茯苓、白术、土茯苓、菝葜、预知子、藤梨根）可作为中医药防治IrAEs的入手点，其机制是通过调节肠道菌群代谢、保护肠道免疫屏障，预防与减轻免疫过度应答发生的炎症反应。另有研究发现食用健脾养胃的中药或按压足三里、内关等穴位可缓解IrAEs的恶心呕吐、腹泻等胃肠道症状，并减轻其发生率[41]。

3 中医药防治免疫相关性疲乏的研究进展

中医认为免疫相关性疲乏是因“免疫药毒”的湿热毒邪久积人体，耗伤人体先后天之本，以致气血生化乏源，一身阴阳俱虚，发为疲劳、贫血等，治当培元固本、补气养血、滋阴补阳。对于疲劳、贫血为气血亏虚相关不良反应，应防治并重，内外兼治，内治可选用参类、阿胶、当归、山药、扁豆、大枣等中药及玉屏风散、生脉饮、养血饮、复方阿胶浆、八珍汤等中药复方内服治之。外治可选用百会、气海、足三里、三阴交等穴位进行针灸，也可以应用艾灸、拔罐、刮痧、按摩等治疗手段，重建阴阳平衡，改善气血亏虚，恢复机体正常状态，预防气血亏虚相关不良反应的发生[39]。

4 中医药防治多种系统同时出现IrAEs研究进展

IrAEs可发生于任何器官，可同时产生多种系统的不良反应症状。盖云、史海霞[44]等人报道了徐振晔教授对经PD-1抑制剂治疗后发生疲劳、低热、盗汗、足寒、麻木等症状的肿瘤患者，应用益气温阳健脾、扶正逐瘀通络、宁心安神的治法治疗后，患者正气得复，诸症皆减；
同时对于出现腹泻，畏寒，皮肤瘙痒，四肢麻木疼痛，恶心泛酸，口苦，失眠等IrAEs症状的肿瘤患者，使用当归补血汤合六味地黄汤或补阳还五汤合二仙汤为主方进行加减，治疗后其皮肤瘙痒、腹泻、失眠等IrAEs较前明显减轻。李明花[45]等人对右肺腺癌患者应用PD-1抑制剂后产生IrAEs进行中医辩证分析，提出乏力、失眠、自汗、腹泻由气阴两虚、脾虚湿盛所致，使用生脉饮合沙参麦冬汤加减治疗后上述症状明显好转，预防IrAEs进一步加重，并使患者能够持续进行免疫治疗。

中医认为当人体脏腑正气（免疫功能）偏衰，邪气偏盛，阴阳失衡（免疫功能失调），则会导致肿瘤发生，因此治疗肿瘤时，当扶正祛邪、调节阴阳平衡。这与PD-1/PD-L1抑制剂治疗肿瘤通过调节机体免疫功能及肿瘤免疫微环境，维持机体阴平阳秘的状态，达到抗肿瘤作用的理念一致。但使用PD-1/PD-L1抑制剂后可产生“免疫药毒”的副作用。基于中医基础理论，对于“免疫药毒”之性，中医药在防治IrAEs中一方面发挥“扶正”作用，协同调控肿瘤免疫微环境，防止免疫系统被破坏，可降低（免疫药毒）IrAEs的发生率。另一方面，中医药发挥“驱邪”作用，减轻使用PD-1/PD-L1抑制剂后发生的IrAEs和避免IrAEs进一步发展为重症。

因此，运用中医药防治PD-1/PD-L1抑制剂免疫相关不良反应具有理论上的可行性及良好的研究前景，将有更多能够预防和减轻IrAEs的中医药治疗方法被发现和应用于临床。目前对于IrAEs的中医药研究尚处在起步阶段，相关研究文献较少，需要大量临床及实践研究证据证明中医药的疗效，从而对中医药防治IrAEs作出更好的临床引导作用。

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