杨竹青 刘 前 孙民朋 侯俊林 杨 琨 罗亚楠 黄雪杰

(1.河南中医药大学第二临床医学院，河南 郑州 450046；
2.河南中医药大学基础医学院，河南 郑州 450046)

表观遗传修饰与学习记忆功能有着密切的关系。以往研究[1,2]发现，DNA甲基化、组蛋白修饰等在学习记忆功能中均发挥重要作用。近年来，RNA修饰对学习记忆的影响逐渐成为新的研究热点。m6A作为真核生物mRNA中最为丰富的一种甲基化修饰，目前已经得到了较为透彻的研究，故本文围绕mRNA m6A修饰及其对学习记忆的调控做一介绍，并从中医理论角度对其进行初步分析。

RNA中存在有多种不同的修饰，其中mRNA中的N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine，m6A)修饰是最常见的一种，也是mRNA中最为丰富的甲基化修饰形式。m6A修饰主要发生在保守基序RRACH(R=G/A;H=A/C/U)的腺嘌呤上，且是动态可逆的。其在甲基转移酶的作用下发生甲基化，并与结合蛋白特异性结合 ，通过去甲基酶发生去甲基化，以此调节基因的转录后表达[3,4]。甲基转移酶包括甲基转移酶样蛋白3(METTL3)、甲基转移酶样蛋白14(METTL14)、Wilms肿瘤抑制因子1相关蛋白(WTAP)等，去甲基化酶包括脂肪与肥胖相关基因蛋白(FTO)和ALKB同源蛋白5(ALKBH5)，而m6A结合蛋白主要有YTH结构域家族蛋白1(YTHDF1)、YTH结构域家族蛋白2(YTHDF2)、YTH结构域家族蛋白3(YTHDF3)和YTH结构域蛋白2(YTHDC2)等。m6A修饰通过以上这些来参与调控mRNA的加工代谢以及细胞分化、胚胎发育、大脑神经系统发育、生物节律、应激反应等各种生物学过程[5]。

m6A修饰可通过影响突触可塑性，进而对学习记忆功能起到调控作用。神经元的突触可塑性是学习记忆的主要生理基础[6]。m6A修饰调控神经系统的发育和功能，对神经元突触功能具有关键作用，有研究[7,8]表明，m6A修饰的增加可改变转录组对突触可塑性的反应。Shi H等[9]发现，在实验中敲除YTHDF1的小鼠表现出学习和记忆缺陷的同时，其海马区神经元兴奋性突触的功能和可塑性也受到了损伤。这些进一步证明了m6A修饰变化可影响神经元突触，进而影响学习记忆能力。

m6A修饰丰度及其相关蛋白酶表达与学习记忆过程具有关联性。有研究[10]发现，随着学习训练的提高，小鼠前额叶中m6A丰度也会随之提高。Zhang Z Y等[11]发现，小鼠海马中METTL3的丰度与学习记忆能力相关。METTL3可调控相关表达基因的翻译效率，进而影响小鼠记忆的形成，在实验中敲除METTL3的小鼠会表现出长时记忆能力的下降，但若进行足够的训练或恢复METTL3的m6A甲基转移酶功能，则又可以获得未受损的学习结果。同样YTHDF1也可以促进m6A修饰中相关mRNA转录本的蛋白翻译，从而促进学习和记忆，敲除YTHDF1的小鼠也会表现出学习记忆的下降[9]。这些表明了m6A修饰及其相关蛋白酶参与到学习记忆的调控当中，其丰度的差别可能会导致学习能力的不同。

在大脑中高表达的去甲基化酶FTO同样参与学习记忆的调控。Walters B J等[12]研究发现FTO可以限制小鼠海马依赖性记忆的能力，实验中通过降低小鼠海马背侧的FTO水平，发现小鼠的情景恐惧记忆得到增强。Engel M等[8]进一步研究发现，敲除小鼠前额叶皮层中的FTO后，神经元中恐惧相关基因上的m6A修饰程度明显增加，小鼠恐惧记忆效果得到增强。

ALKBH5可通过调控mRNA去甲基化水平影响甲醛的代谢，进而影响学习记忆认知功能的变化。ALKBH5可以使m6A去甲基化，在调控mRNA表达的同时，产生甲醛分子[13]。而甲醛代谢紊乱影响着学习记忆认知功能的变化，相关研究[14,15]表明，神经退行性疾病引起的认知功能下降，与内源性甲醛代谢紊乱有关；
对小鼠进行甲醛腹腔注射，也可导致其学习记忆能力的下降。因此由ALKBH5调控失常导致的甲醛代谢紊乱可能会使得学习记忆功能发生改变。

以上各项研究结果证明了mRNA m6A甲基化修饰及其相关酶类在学习记忆的过程中具有重要作用，因此通过对其具体机制的进一步研究，可为学习记忆障碍的预防和相关药物的研发、治疗提供一定的方向和理论基础。

传统中医理论虽未明确提出学习记忆一词，但却不乏学习记忆相关的论述。如成书于西汉时期的《黄帝内经》中记载：“肠胃实而心肺虚，虚则营卫留于下，久之不以时上，故善忘也”“血并于下，气并于上，乱而喜忘”“肾盛怒而不止则伤志，志伤则喜忘其前言”。可见此时对于学习记忆功能的认识主要与心、肺、肾、营卫气血以及情志的变化有关，心肺不足、气血运行失常、情志的异常变化常会导致人善忘或喜忘。西汉直至唐代，医家们对于学习记忆的认识仍以心、肾以及气血运行失常为主。如张仲景在《伤寒论》中写道：“本有久瘀血，故令喜忘”。王叔和《脉经》中载：“左手关后尺中阴实者，肾实也，苦恍惚，健忘”。巢元方则在其著作《诸病源候论》中载有“多忘者，心虚也”的理论。宋金元时期，医家们在前人认识的基础上更进一步，认为心脾不足、痰浊蒙窍亦会导致记忆力的改变。如《丹溪心法》中载：“健忘精神短少者多，亦有痰者”。严用和在《济生方》中指出：“盖脾主意与思，心亦主思，思虑过度，意舍不精，神宫不职，使人健忘”。至明清时期，医家们总结前人理论，并结合自身临床经验，明确了学习记忆功能与心、肾、脑的紧密联系性。心肾不相交，或肾精不足，脑髓失养均会影响到学习记忆的能力，而最重要的是此时期对于脑与记忆的关系认识与现代医学研究达成了一致。如金正希在《尚志堂文集》中写道：“小儿善忘者，脑未满也。老人健忘者，脑渐空也”。《类证治裁》载：“而脑为元神之府，精髓之海，实记性所凭也”。陈士铎于《辨证录》中指出：“夫心肾交而智慧生……肾水资于心，则智慧生生不息；
心火资于肾，则智慧亦生生无穷”。唐宗海《中西汇通医经精义》亦云：“盖髓者，肾精所生……精不足者智不多”。王清任在《医林改错》中指出：“高年无记性者，脑髓渐空”。因此，综上所述，古代中医学关于学习记忆功能的认识主要与心、脾、肾、脑等脏腑的功能和气血津液以及情志因素有关。如果心脾功能失常，则会出现“意舍不清，心神不宁”；
肾虚精亏、脑髓不足则脑窍失养；
肾水不上交于心火，心火不能下达于肾水，则心肾不交；
气血津液运行失常，形成痰浊、瘀血，则心窍脑窍被蒙；
思虑、盛怒过度，则气血逆乱，以上均可使得学习记忆功能发生改变。

在此基础上，现代中医学者对学习记忆有了进一步的阐述。如侯小兵等[16]在五神脏理论的基础上，提出了学习记忆与五脏及其所藏五神、所主五志有关，学习记忆依赖于心、肝、脾、肺、肾五脏的共同参与而完成，学习记忆的下降的原因主要有肾精亏虚、髓海不足、清阳不升、五神失用等。另外王婷婷等[17]在分析血的功能及其与五脏、五神、五志关系的基础上，认为学习记忆能力与血有重要关联，血虚、血瘀则神失所养，出现学习记忆功能的障碍。而这些观点也进一步地丰富了中医学对学习记忆功能的认识。

中医学与mRNA m6A修饰对人体生理、病理的认识都存在着人体与环境相合的“整体观念”。“天人合一”的整体观念是中医学的特色，《黄帝内经》云：“人与天地相参也，与日月相应也”“人以天地之气生，四时之法成”“夫百病之所始生者，必起于燥湿寒暑风雨，阴阳喜怒，饮食居处”。即中医认为人与外界的环境密切相关，与自然界具有统一性，人体随着外界的环境变化而随之产生一定的变化，而异常的外界环境往往会导致疾病的产生。同样，mRNA m6A修饰的变化也会受到外界环境的影响，进而影响人体。而略有不同的是，中医从宏观上讲，外界环境的变化影响人体的改变主要表现在脏腑、经络、气血等功能的失调，这也是中医认为疾病的病因病机所在；
mRNA m6A修饰则是微观上的认识，在异常、极端的外界环境影响下，会使得在mRNA转录后水平上进行的m6A修饰发生变化，通过甲基化酶、去甲基化酶、结合蛋白等物质调控相关基因表达和蛋白的形成。如乳腺癌肿瘤细胞在低氧环境中ALKBH5高表达，导致肿瘤干细胞的部分基因发生去甲基化，这一过程增加了mRNA的稳定性和表达水平，进而使得癌细胞的增殖速度变快[18]。

在遗传、生殖与先天生长发育方面，中医认为肾为先天之本，“肾藏精，主生殖”，与遗传有着紧密的联系。《黄帝内经》云：“肾者主蛰，封藏之本，精之处也”“两神相搏，合而成形，常先身生，是谓精”。肾所藏为先天之精，它们秉受于父母，与生俱来，是构成人体、促进生殖发育的原始遗传物质。王米渠[19]研究发现，“恐”伤母鼠肾气，其子代会出现异常的遗传行为表征，这也进一步证明了肾藏精，主生殖，为先天之本，具有可遗传性。而mRNA m6A修饰可以对基因的转录后表达水平产生调控作用，形成基因表型的可遗传变化。同时mRNA m6A修饰同样与生殖、生长发育有着密切的关系，有研究[20-23]表明，敲除ALKBH5会导致老鼠睾丸萎缩，精子形成受损，m6A修饰过程中的ALKBH5、YTHDC2、METTL3和METTL4等修饰蛋白具有调控精子的形成和发育等重要生理功能。而这恰好说明m6A修饰关于生物的遗传、生殖与发育过程方面，与中医学“肾藏精，主生殖”影响人的生殖与先天发育的理论有着一定的关联性。

在遗传与生殖发育的基础上，中医学理论与mRNA m6A修饰又存在着相似的“可逆性”。如在中医体质学说中认为体质是在先天遗传的基础上形成，具有一定的稳定性，但是这种稳定性是相对的，会随着后天的影响而产生变化，所以体质又具有动态的可变性这一特点，在先天的基础上又可发生后天的改变[24]。而在mRNA m6A修饰中，去甲基化酶FTO可以去除mRNA 上 的m6A 修饰，即已经发生m6A修饰的碱基，受到FTO的影响之后又可发生去甲基化，使得mRNA甲基化成为一种可逆的反应[25]。因此，mRNA m6A修饰与中医体质学说均具有一种相似的动态可逆性。

由前文可以知道，五脏、气血精津液、情志等因素均可影响到学习记忆。然而对于学习记忆的理解与认识，仅从传统中医五脏、五神、五志这些宏观理论层面是不够的，还需要对这一过程中所蕴含中医理论的具体机制等内容进行实质性的探究，即从微观层面探讨，五脏、五神、五志等因素与学习记忆之间具有怎样的关系。目前尚未见到mRNA m6A修饰层面的研究报道，但已有的m6A修饰与大脑、学习记忆的相关性研究，以及m6A修饰与中医学理论具有的相似之处能够在一定程度上为进行该方面的研究提供思路和桥梁。基于mRNA m6A修饰与中医学理论之间的关联性和相似性，未来有望从m6A修饰层面对中医学理论进行深入的研究，针对学习记忆等相关疾病的病因、病机、证候类型特点及药用治疗等方面，进一步从微观层面揭示其具体机制，为中医学诊断和治疗相关疾病提供客观的科学依据，进而促进中医学的现代化。同时，对于目前mRNA m6A修饰研究中所存在的问题，亦可从中医学理论中寻求思路。总之，通过将mRNA m6A修饰与中医学研究有机结合，一方面有利于为中医学的应用阐明机制并提供科学依据，另一方面可以促进表观遗传学的进一步发展。

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