王娇燕, 章迎春, 任珂明, 马国峰, 应可净

(浙江大学医学院附属邵逸夫医院 a.精神卫生科; b.呼吸与危重症医学科, 浙江 杭州 310016)

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)包括深静脉血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism, PTE)[1]，增加住院期间非预期死亡的风险，加大医疗负担。目前临床上常用的VTE预防评估量表包括Caprini 血栓风险评估量表[2]和Padua血栓风险评估量表[3]，针对高危患者，还有特定的血栓指南来指导预防及治疗，例如肿瘤相关VTE预防与治疗指南[4]。关于精神疾病合并VTE的患者，目前存在一些案例报道，但目前关于精神疾病患者不存在特定的VTE预防和治疗指南推荐。

抗精神病药物可分为典型和非典型的抗精神病药物，大多数抗精神病药物可以减轻患者的精神症状，例如焦虑障碍、抑郁发作、恶劣心境等[5-7]，但同时也有相应的不良反应，例如体重增加、体位性低血压、嗜睡、肺部感染等[8]。目前，随着抗精神病药物的使用增加，其升高VTE风险也引起了关注，已有暴露于抗精神病药物而后被确诊为VTE的案例报道[9-10]，但相关病例数不多，同时何种抗精神病药物增加了血栓相关风险目前仍不清楚。

精神疾病患者在发生VTE时，常无明显的临床症状，容易漏诊漏治，早期发现与诊断精神疾病合并VTE的患者，对临床干预及预后直接相关。本研究回顾了16例精神疾病合并VTE患者的临床特点，希望提高对精神疾病患者的血栓风险认知，提高早期识别及早期诊断水平。

1.1病例选择 纳入2019年5月-2022年3月就诊于浙江大学医学院附属邵逸夫医院精神卫生科的16名精神疾病首次合并VTE的患者，男性6例，女性10例，肺栓塞和下肢静脉血栓的确诊遵循中国血栓性疾病防治指南2018版。

1.2观察指标 收集患者的临床资料，包括临床症状及诊断、入院前后抗精神病药物的使用情况、相关的实验室指标(D-二聚体、血常规、血生化、激素水平、凝血因子、抗核抗体谱、狼疮抗体及抗心磷脂抗体等)、影像学检查[心电图、心脏彩色超声、CT肺动脉造影(computed tomographic pulmonary angiography，CTPA)、下肢静脉彩色超声]、治疗及预后情况等。

1.3统计学方法 本研究主要采取描述性统计的方法。

2.1一般情况 16例患者中，男性6例，女性10例，患者年龄为44～82岁，平均年龄67岁。13例诊断为肺栓塞(12例为低危，1例为高危)，4例为下肢静脉血栓，其中1例患者表现为肺栓塞合并下肢静脉血栓。10例患者为抑郁发作，其余为阿尔茨海默病、路易体痴呆、焦虑障碍、轻度认知障碍、器质性情绪障碍和混合性焦虑抑郁障碍, 见表1。

表1 16例患者的临床特征

2.2临床症状及实验室指标 ①临床症状：14例患者在整个住院期间均未出现胸闷胸痛、呼吸困难、下肢肿胀等症状，2例患者发病前存在一过性的胸闷气急、呼吸费力等。②约束具：1例患者发病前使用约束具，其余15例患者均未使用。③实验室指标：所有患者发病前均存在D-二聚体的异常。9例患者存在高脂血症，8例存在高同型半胱氨酸血症，5例存在高催乳素血症，2例存在凝血因子Ⅷ升高。所有患者的狼疮抗体、抗心磷脂抗体及抗核抗体均为阴性，均否认激素、避孕药物及抗凝药物的近期服用史，否认近期手术史，否认家族血友病史，见表2。

表2 患者的临床症状及实验室指标

2.3影像学检查 ①心脏彩色超声：所有患者的心脏彩色超声结果未见明显异常。②心电图：所有患者的12导联心电图结果未见明显异常。③血栓风险评估情况：使用Caprini 评估量表[11]和Padua评估量表[3]评估患者时，血栓风险均为低度风险。④下肢静脉彩色超声、CTPA结果见表3。

表3 患者的影像学依据

2.4抗精神疾病药物 16例患者均有奥氮平的服用史，患者在除奥氮平外，基本合并使用了其他至少1种抗精神病药物。62.5%的患者的血栓事件都发生在使用抗精神病药物最初的6个月内。

2.5治疗及预后 16例患者均采用肝素、利伐沙班抗凝治疗，在后续的随访中，13例患者复查CTPA或下肢静脉彩色超声提示较前好转，3例患者未复查CTPA或下肢静脉彩色超声，见表3。

VTE发病率高[12-13]，在临床上肺栓塞的表现有时极为隐匿，容易漏诊，且病情可能急剧恶化，导致严重的临床后果。如果能够针对高危人群做到早诊断早治疗，将极大的改善患者的预后。在国际和国内，已有多个学会发布了血栓预防及诊治指南，国际上的包括美国胸科医师学会(The American College of Chest Physicians，ACCP)、欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)等，国内则有呼吸学会、老年学会、肿瘤学会等，但是关于精神疾病患者却缺乏相应的血栓预防及诊治指南推荐。而精神疾病患者由于本身疾病的原因，不能准确陈述自身症状，临床表现不典型，漏诊率较高。在本研究中，只有2例患者发病前有一过性的胸闷气急，且在使用Caprini评估量表[11]和Padua评估量表[3]评估16例患者时，血栓风险均为低度风险。

有研究发现抗精神病药物的使用与VTE风险高度相关[14-15]，接受抗精神病药物治疗的患者，其VTE的风险会增加50%[16]，最新的荟萃分析提出，抗精神病药物可能是导致VTE的1个独立危险因素，但机制有待进一步明确[17]。对于服用抗精神病药物的患者，初次用药的患者似乎比长期用药的患者更容易发生血栓相关事件[18-20]，而本研究中大约60%的VTE事件发生在服用奥氮平的初始6个月内，这与既往的研究结论是一致的。有研究发现，氯氮平和低效价的典型抗精神病药物具有最高的VTE风险[21]，但本研究的16例VTE患者均有奥氮平服用史，这提示目前何种抗精神病药物增加血栓风险程度较高仍存在争议。

关于本研究纳入的精神疾病患者发生VTE的机制可能如下，首先，本研究大约60%的VTE患者同时合并抑郁发作，而精神疾病本身特别是抑郁症患者可能通过多种机制导致体内炎症反应水平升高，进一步促进血管内皮细胞功能障碍，从而增加血栓栓塞的风险[22]。其次，抑郁症患者常有少动少言、社交退缩等不良的生活习惯，造成躯体活动的减少，导致血流淤滞，促进静脉血栓的形成。同时有研究表明，精神疾病患者相较于普通人群，血液中的凝血因子明显升高，这提示精神疾病本身可能造成血液的高凝状态[23]。有研究表明，患有精神疾病的人群，其自身的同型半胱氨酸水平可能高于正常健康人群[24]，本研究中50%的患者存在高同型半胱氨酸血症，而高同型半胱氨酸导致一氧化氮代谢失衡，进而导致内皮功能障碍，增加静脉血栓风险[25]。

另外，本研究的所有患者均有奥氮平服用史，且多数患者同时服用不同种类的抗抑郁药物。奥氮平属于第二代非典型的抗精神病药物，第二代抗精神病药物从机制上来说具有5-羟色胺受体、多巴胺D2受体、去甲肾上腺素等多受体的高阻滞作用，而阻断5-羟色胺受体会导致血小板聚集增加和血液凝固性增强[26]，阻断去甲肾上腺素受体可能导致低血压，从而减缓血流速度，导致下肢静脉血液淤滞。奥氮平在分子水平上的促血栓形成机制可能与阻断5-羟色胺受体和去甲肾上腺素受体造成血流淤滞和血液高凝状态有关。奥氮平在治疗初期还可引起血清催乳素水平升高，在本研究中，有5例患者存在高催乳素血症，既往研究表明，VTE的风险随着催乳素水平的增加而逐渐上升[27]，催乳素可诱发炎症反应，导致淋巴细胞、中性粒细胞及单核细胞等多种炎症细胞黏附至内皮细胞表面，促进凝血[28]。催乳素会增加内皮集落形成细胞的血管生成潜力，促进凝血酶的生成[29]。同时，奥氮平作为非典型抗精神病药物，与脂质和葡萄糖的异常代谢有关，会增加患者代谢综合征的风险，导致患者体重上升、血脂异常、糖耐量减低[30]，奥氮平引起的代谢综合征是诱发VTE的间接机制。本研究中有半数以上的患者存在高脂血症，低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)和极低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein，VLDL)可增加凝血酶的产生并抑制纤维蛋白溶解[31]。LDL还通过上调凝集素样氧化LDL受体-1的表达促进血小板活化[32]，而VLDL在磷脂酰乙醇胺驱动下激活接触途径，从而导致凝血酶生成速率和数量的增加[33]，总的来说，高脂血症可通过多种途径促进静脉血栓的形成。奥氮平的另一个常见不良反应为镇静，而各类抗抑郁药也存在不同程度的镇静作用，对于同时服用奥氮平和抗抑郁药的患者来说，躯体活动明显减少，造成血液淤滞，进一步促进凝血，这可能是本研究患者发生VTE的一大危险因素。

目前尚无相关研究来论证精神疾病患者发生PTE是来源于下肢的静脉血栓还是由于原位的肺动脉血栓形成，这两者的血栓形成机制存在较大差别。目前已知的原位肺动脉血栓形成的机制源于局部缺氧和炎症环境，继而导致肺血管内皮细胞功能障碍，进而导致血栓形成和纤溶系统的失衡[34]。研究表明，抗精神病药物可通过多种机制损伤血管内皮细胞[35]。本研究中，只有1例肺栓塞患者同时合并下肢静脉血栓，其余11例肺栓塞患者均表现为原位肺动脉血栓形成。以往认为PTE是由DVT发展而来的，属于静脉血栓形成的连续过程，然而，越来越多的证据表明，肺部疾病如慢性阻塞性肺疾病和全身炎症可导致原位肺动脉血栓形成[36-39]。而本研究的结果提示，精神疾病患者的肺栓塞可能更多的为原位肺动脉血栓形成，而不是来源于下肢静脉血栓，但本研究病例数少，且为观察性研究，后续需要更进一步的研究来论证两者的关系。

本研究中，16例样本均是精神疾病合并VTE的患者，在发生VTE以前有过奥氮平服用史，且16例患者发病前均有D-二聚体的异常，最常见的实验室指标异常是高脂血症、高同型半胱氨酸血症、高催乳素血症和凝血因子Ⅷ水平升高。精神疾病合并VTE的患者，血栓相关危险因素可能与精神疾病本身及抗精神病药物的使用引起患者代谢方面的改变相关，在众多抗精神病药物中，奥氮平与VTE的关联较密切。

查阅文献资料，本组病例是奥氮平治疗过程中出现肺栓塞最多的患者组，目前关于特定的抗精神病药物所致肺栓塞的研究十分有限，1项使用奥氮平随后导致VTE的临床研究仅纳入了10例患者，9例发生下肢静脉血栓，只有1例合并了肺栓塞[40]。

综上所述，精神疾病患者由于本身疾病及服用抗精神病药物，血栓相关症状不明显，常无明显的临床主诉。奥氮平作为常用的抗精神病药物，其血栓风险应当引起临床医生的重视，若精神疾病患者出现D-二聚体水平升高及上述代谢性实验室指标异常，且处于服用奥氮平的初期，要警惕VTE的风险并注意排查。

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