唐晓霞, 白崧力, 李珂佳

药品说明书是载明药品的重要信息的法定文件, 是选用药品的法定文书。然而随着临床医学实践的积累, 临床指南与诊疗规范的不断更新, 说明书的内容无法满足临床实际需求。这导致了在临床实际工作中出现了超说明书用药的情况。2010年3月18日广东省药学会出台了我国首个《药品未注册用法专家共识》, 首次对“药品未注册用法”做出定义, “药品未注册用法”又称“超药品说明书用药”, 是指药品使用的适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法。药品未注册用法的具体含义包括“给药剂量、适应人群、适应证或给药途径等与药品说明书不同的用法[1］。超说明书用药行为不可避免, 因此医院应规范超说明书用药管理。昆明医科大学第二附属医院目前已开展处方前置审核工作及超说明书用药前备案工作以促进临床合理用药, 但超说明书用药前备案工作流程、相关标准仍不够完善, 备案数量也较小, 目前仍在不断完善中。由于血液科抗肿瘤用药专科性较强, 因此我们将根据由美国Thomson Healthcare（汤姆生卫生保健信息集团）制作的Micromedex数据库中的Thomson分级系统对该院血液科抗肿瘤药物的超说明书用药进行循证医学评价, 以期为制定超说明书用药政策提供基线数据, 为临床超说明书用药提供合理用药依据。

1.1 一般资料抽取昆明医科大学第二附属医院血液科2019年7—12月所有出院病人的病历, 根据以下纳、排标准筛选使用抗肿瘤药物的病历, 纳入标准：①疾病诊断明确；
②使用抗肿瘤药物的病历。排除标准：参加抗肿瘤药物临床试验的病人病历。

1.2 方法（1）使用Excel 2010采集以下数据：①病人基本信息：病历号、性别、年龄、体表面积、入院时间、出院时间；
②临床诊断；
③抗肿瘤药物的名称、给药剂量、给药频次、给药途径。（2）根据最新版药品说明书, 从药品的适应证、用法用量、用药人群判断每份病历抗肿瘤药物的超说明书用药情况。（3）检索Micromedex数据库, 对超说明书用药进行Thomson分级评价, 其中对有效性等级、推荐等级和证据强度进行划分（详见表1）。（4）Micromedex数据库检索不到的超说明书用药, 临床药师按照PICO原则, 即病人（patient）、干预（intervention）、对照（comparison）、结果（outcome）构建问题及检索策略, 检索PubMed、Cochrane数据库、医脉通临床指南、中国知网及万方, 将查到的证据进行Thomson分级评价。

表1 Micromedex数据库超说明书用药中的Thomson分级

2.1 血液科抗肿瘤药物超说明书用药情况2019年下半年我院血液科共有1 162份出院病历, 其中使用抗肿瘤药物的病历有620份, 抗肿瘤药物医嘱共计2 001条, 涉及48种抗肿瘤药物。按出院病历份数、用药医嘱条数、药品品种计, 超说明书用药发生率分别为33.39%（207/620）、18.74%（375/2 001）和50.00%（24/48）。

2.2 超说明书用药循证评价结果620份使用了抗肿瘤药物的病历中, 有207份存在超说明书用药, 共有36项不同类型超说明书用药。检索Micromedex数据库进行Thomson分级的有25项, 其中有效性等级ClassⅠ（治疗有效）有2项、ClassⅡa（证据支持有效）16项、ClassⅡb（有效性具有争议）6项、ClassⅢ（治疗无效）1项；
推荐等级ClassⅠ（治疗有效）有2项、ClassⅡa（证据支持有效）2项、ClassⅡb（有效性具有争议）19项、ClassⅢ（治疗无效）2项、Indeterminate（不明确）0项；
证据等级Catagory A 0项、Catagory B 24项、Catagory C 1项、No Evidence 0项。见表2。

表2 血液科抗肿瘤药620例中207份超说明书用药Micromedex数据库Thomson分级评价

2.3 临床药师评价超说明书用药结果36项超说明书用药中, 由临床药师评价进行Thomson分级的有11项。有效性等级ClassⅠ（治疗有效）有0项、ClassⅡa（证据支持有效）8项、ClassⅡb（有效性具有争议）3项、ClassⅢ（治疗无效）0项；
推荐等级ClassⅠ（治疗有效）有0项、ClassⅡa（证据支持有效）0项、ClassⅡb（有效性具有争议）11项、ClassⅢ（治疗无效）0项、Indeterminate（不明确）0项；
证据等级Catagory A 0项、Catagory B 11项、Catagory C 0项、No Evidence 0项。见表3。

表3 临床药师对血液科抗肿瘤药物超说明书用药评价情况统计表

本次研究发现我院血液科抗肿瘤药物超说明书用药的现象较为普遍, 医嘱数超说明书用药发生率为18.74%, 超说明书用药主要为超适应证使用。张镭等[20］的一项对国内24家医疗机构超说明书用药现状调查结果显示, 73.3%的超说明书用药是被国外药品说明书、国际、国内指南、专家共识、临床专著或专业教科书收录, 或有文献报道、个案报道等循证医学证据支持。本研究通过对超说明书医嘱进行循证医学评价, 发现超说明书用药在相关指南和文献中均有循证医学证据, 本研究的超说明书用药中沙利度胺联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤、来那度胺治疗套细胞淋巴瘤等说明书外适应证已被美国食品药品监督管理局批准。

美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、印度和日本已有超说明书用药相关立法, 除印度禁止超说明书用药外, 其余6国均允许合理地超说明书用药[21］。但我国尚无相关部门立法来规范超说明书用药行为, 由广东省药学会发布的《药品未注册用法专家专识》[1］、《医疗机构超药品说明书用药管理专家共识》[22］和中国药理学会发布的《超药品说明书用药专家共识》[23］, 对临床使用超说明书用药的条件、依据及知情同意等作出规定。除此之外, 多个医疗机构为规范超说明书用药对超说明书用药进行了管理[24-25］, 其中超说明书用药是否具有合理的循证医学证据是医院管理超说明书用药的依据。《医院处方点评管理规范（试行）》规定无正当理由超说明书用药属于超常处方, 表明有适当理由的超说明书用药是允许的。

Micromedex数据库是美国权威的药物参考电子资料库, 涵盖了经美国食品药品监督管理局批准及未经其批准的药物常见用途, 并对药物功效, 推荐强度和证据强度进行了评估[26］。徐蓉等[26］指出根据美国医疗保险和医疗补助服务中心公布的《医疗保险福利政策手册》, Micromedex数据库中推荐等级为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb的药物治疗在医保覆盖范围内。根据Micromedex数据库检索结果, 除阿糖胞苷用于多发性骨髓瘤、替莫唑胺用于非霍奇金淋巴瘤的推荐等级为Ⅲ, 其余药物治疗的推荐等级均在Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb内, 结合各临床指南, 认为其有循证医学证据支持使用。在Micromedex数据库中阿糖胞苷用于多发性骨髓瘤有效性、推荐等级为ClassⅢ, 证据表明阿糖胞苷在治疗多发性骨髓瘤中的作用有限[27］, 阿糖胞苷作为单药治疗难治性多发性骨髓瘤的疗效较差, 且骨髓抑制产生的毒性很明显, 因感染和出血导致2例死亡[27］。替莫唑胺用于非霍奇金淋巴瘤有效性等级ClassⅡb、推荐等级为ClassⅢ, CALGB 50202研究[28］显示, 甲氨蝶呤、替莫唑胺和利妥昔单抗（MTR方案）用于新诊断的原发性中枢神经系统淋巴瘤完全缓解率达66%, 部分缓解率11%。环磷酰胺用于血友病的证据等级为C级, 研究显示环磷酰胺用于血友病伴凝血因子Ⅷ抑制物清除治疗的成功率为40%～44%, 但仅限于病例报道及回顾性分析, 证据等级较低, 需要大样本的前瞻性、随机对照研究来进一步证实其疗效及安全性[29］。若存在超说明书用药时, 建议尽量使用其他有效药物替代, 如无法替代, 选择循证证据充足、有效性高的药物。

超说明书用药一方面满足临床治疗的需求, 另一方面带来治疗风险[30］。鉴于此, 不少医院对超说明书用药进行管理[24-25］, 提高了合理用药水平。本研究就我院血液科抗肿瘤药物超说明书用药进行循证医学评价, 为医院超说明书用药管理提供循证依据, 同时为临床合理使用抗肿瘤药物提供参考。

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