秦丽 黄婷婷 张丹妹 曹清 刘娟

随着医疗科技水平的迅速发展，健康衰老，而不是衰弱，成为了人们追求的目标[1]。认知衰弱是在排除病理性痴呆症(AD、血管性痴呆等)的前提下，合并存在轻度认知损害(mild cognitive impairment，MCI)和生理衰弱的老化相关性疾病，是衰弱的一种亚型[2-3]。认知衰弱对老年人的生理、心理健康以及生活质量产生严重的不良影响，导致失能、死亡的风险增加[4]。虽然近十年来，认知衰弱越来越受到学者们的广泛关注，但其具体的发病机制目前仍未明确。大脑能量代谢与大脑功能密切相关，充足的能量摄取是维持正常认知功能水平的重要原因。因此，本篇综述将从大脑能量代谢的角度探讨认知衰弱的发生发展机制，并为临床干预认知衰弱提供新的线索。

2013年，国际营养与衰老学会(International Academy of Nutrition and Aging，IANA)和国际老年病学与老年医学协会(International Association of Gerontology and Geriatrics，IAGG)组成了国际共识小组，第一次提出了认知衰弱的概念，即需符合以下条件：(1)老年人同时存在生理衰弱和MCI(生理衰弱指由Fried在2001年提出的衰弱表型标准，包括不明原因的体质量下降、力量下降、感到疲乏、步伐缓慢和活动减少，满足上述5项中的3项标准即为生理衰弱[5]；
MCI指临床痴呆评估量表的评分等于0.5[6])；
(2)排除未来会发生但目前未能诊断的AD或其他类型痴呆的MCI者[2]。

因为难以确定MCI老年人最终是否会患痴呆症，所以目前关于认知衰弱发生率的报道存在明显差异。研究显示，认知衰弱的总体发生率为0.72%～50.10%：亚洲地区认知衰弱的发生率(0.76%～50.10%)较欧美地区(0.72%～39.70%)略高，而目前我国对于认知衰弱的研究较少，现有报道显示发生率为1.6%～27.5%[7-9]。横断面调查及纵向研究都发现，认知衰弱的老年人发生失能的风险远远高于正常老年人的2倍，并且致残率、住院风险更高，最终死亡风险也显著增加了1.8倍[4,7]。因此，认知衰弱是威胁老年人健康的重要疾病，有必要对其发病机制进行深入的研究。

研究表明，65岁以后脑容积每年减少约7 cm3，脑血流量不同程度地减少5%～20%，同时神经元结构发生改变，包括神经元的树突丢失、髓鞘逐渐丧失、神经组织网络紊乱以及神经血管耦联功能减弱[10]。此外，神经元内微结构也发生相应改变，如线粒体数量减少、结构破坏，细胞膜上的转运蛋白、能量代谢的关键酶、细胞膜或核上的受体数量变少以及功能下降[11-12]。除了神经元发生老化性改变外，老年人大脑中的突触、神经递质及其受体也相应减少。虽然神经元能代偿性形成新的突触，但其丢失速率远远大于新生速率[13]。因此，老化时神经元细胞内的结构、突触结构、突触间神经递质等均发生显著改变，使脑组织摄取能量的能力下降，进而导致大脑能量供应不足[11]。18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(fluorodeoxyglucose-positron emission tomography，FDG-PET)相关研究发现，相较于年轻大脑，老化的大脑需要消耗更多的能量来募集更多的神经元以执行日常生活工作功能[11-12]。即便如此，研究者发现在认知健康的老年人中，大脑的摄取葡萄糖供能仍比健康成年人少9%；
而MCI的老年人大脑的葡萄糖摄取率更低，比健康成年人低12%[12]。总之，老化时大脑的结构和能量代谢都会发生相应的改变，导致其功能下降，而当大脑发生病理变化时，其结构和能量代谢的改变会更加显著，并且对其功能产生不可逆的损害。

研究发现，虽然人脑质量仅占体质量的2%，但静息时其耗氧量占全身耗氧总量的20%～25%，因而大脑是能量代谢的关键器官[11]。神经元是大脑功能的基本单位，主要利用葡萄糖供能，饥饿时主要利用酮体供能，但也可以利用乳酸、脂肪酸等能源物质供能。人脑每天消耗约91 g葡萄糖，通过FDG-PET发现，在认知健康的年轻人中，葡萄糖通过三羧酸循环为大脑提供了约95%的能量[12]。但是，大脑中的葡萄糖储备仅能满足其几分钟的能量需求，当葡萄糖不足以满足大脑能量需要时，乳酸和酮体作为替代的能源物质为其供能[12,14]。突触是神经元之间功能活动联系及信息传递的关键部位，包括兴奋性突触和抑制性突触。兴奋性突触和抑制性突触均需要充足的能量供给，因此神经元摄取的大部分能量都用于突触间信号传递[15]。其中，80%～85%的能量由兴奋性神经元通过Na+/K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶消耗利用，其余15%～17%的能量则由抑制性神经元和其他细胞消耗利用，极小部分能量用于生物合成[11,15]。

目前研究证实，大脑能量代谢与认知功能紧密相关。小鼠研究发现，星形胶质细胞的糖原动员能力与其大脑的长期记忆有关[16]。而另外一种能源物质——乳酸可增强海马神经元合成、突触和记忆形成，从而改善认知功能[14]。相反，当低血糖时，脑能量缺乏，神经毒性蛋白堆积，导致突触丢失、神经元死亡，使大脑认知功能下降[15,17]。此外，在PD、AD的发生进程中，大脑炎症状态致使神经元能量代谢相对缺乏，从而导致认知功能障碍[18-19]。因此，大脑能量代谢与认知功能密切相关。

事实上，目前研究已证实，大脑能量代谢异常是老年NDAs发生发展的重要原因[12,20]。

5.1 AD AD发生时，不仅神经元主动摄取能源物质的能力显著下降，而且参与三羧酸循环的线粒体结构紊乱、关键酶活性下降，致使大脑摄取和利用能量的能力显著受损[21]。另外一方面，作为神经元能量的“辅助库”——星形胶质细胞的支持能力下降，使神经元兴奋性、突触可塑性下降，氧化应激过度激活、神经毒性蛋白蓄积，从而促进AD的发生[16,22-23]。最近甚至有研究发现，在AD的临床前期，内嗅区域能量代谢低下是认知功能下降的独立预测因素，这可以作为AD早期定位诊断的标志[24-25]。也有学者提出，由于神经元糖代谢受损，导致突触功能障碍和神经元死亡，最终导致AD[26]。

5.2 血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI) VCI发生的根本原因是各种病因引起的血管病变所导致的脑组织缺血、出血或递质环路的损害[27]。实际上，血管是能量运输的通道，当VCI发生时，脑血流量减少，神经血管单位(包括神经元、星形胶质细胞、内皮细胞和周细胞)遭到严重破坏，脑血流调节、血脑屏障(BBB)交换、免疫监测、营养支持和止血平衡的功能都显著下降，从而使得供给神经元的能量降低，脑组织结构发生相应改变，出现认知功能障碍[12,28]。

5.3 其他NDAs 最近有科学家发现，多巴胺能神经元的线粒体损伤会使小鼠大脑神经元能量代谢不足，产生类似人类PD的症状[29]。人体研究也证实，PD病人神经元中线粒体复合物Ⅰ活性降低30%～40%，导致能量供应不足，多巴胺释放减少，促进PD的发生发展[29]。另外，研究人员发现，亨廷顿病(Huntington disease，HD)病人大脑神经元的葡萄糖摄取、糖酵解和氧化磷酸化水平均降低，这也可能是HD发生的原因之一[30]。

总之，在NDAs还未达到临床诊断的早期阶段，大脑能量代谢即开始下降。反之，大脑能量代谢下降会导致大脑神经结构的退行性改变，使其功能受损,进一步导致NDAs的发生发展。因此，NDAs和大脑能量代谢降低两者互为因果，形成恶性循环。

目前大部分的文献主要研究大脑能量代谢在MCI中的作用，而MCI包含了认知衰弱和NADs早期两种疾病状态；
由于认知衰弱是一个较新的概念，目前尚无文献明确MCI仅仅是认知衰弱而不是NADs早期时的大脑能量代谢的改变，所以我们从已有更广泛研究的NDAs与大脑能量代谢的关系的角度来分析和推理大脑能量代谢与认知衰弱的可能关系。根据现有报道，MCI病人的大脑能量代谢下降，而大脑能量缺乏又会进一步导致认知功能障碍的发生发展。所以我们推测，认知衰弱和大脑能量代谢的关系与NADs和大脑能量代谢的关系相似，都是相互促进、互为因果的关系；
与之不同的是，认知衰弱可能主要呈现的是能量代谢下降导致的MCI，而并不会出现NADs所特有的病理特征[12,31-32]。

目前尚无指南或专家共识建议从大脑能量代谢的角度干预认知衰弱，大多是从行为、生活方式的改变来对MCI病人进行干预。但我们有理由认为大脑能量代谢可能是认知衰弱干预的重要靶点。

7.1 运动锻炼 首先，众所周知，运动导致的乳酸增加可为大脑神经元提供能量底物，从而显著改善记忆功能。其次，动物研究发现，仅仅1个月的运动就可以使久坐不动的老年鼠的大脑神经元及其胶质细胞的数量显著增加，使其认知功能得到改善[33]。此外，运动锻炼还可以增强神经元突触的可塑性、减少炎症反应、保护神经元，从而提高执行能力和注意力。因此，运动锻炼可以通过改善大脑能量代谢进而提高认知功能水平。目前公认，中高等强度的运动益处更大，但对于认知衰弱的运动治疗尚缺乏个体化的运动处方建议[34]。

7.2 生酮饮食 酮体是大脑能量代谢的主要备用能源之一。研究发现，在禁食12 h后，血酮浓度仅为0.1～0.2 mmol/L，提供了大脑能量需求的3%～5%；
但当禁食3～4 d时，血酮浓度可高达5～6 mmol/L，提供了50%以上的大脑能量需求[11-12]。多项研究证实，生酮饮食可以通过增加能量代谢底物，改善MCI、AD和PD的认知功能[12,35]。因此，生酮饮食可能是干预认知衰弱的一种重要手段。

7.3 改善线粒体功能 线粒体是大脑细胞内能量代谢的“发电站”。化学合成的三环吡喃酮中的一种——CP2，可以通过促进线粒体的生物合成，改善大脑能量代谢状态，从而提高转基因AD小鼠的认知和行为能力[36]。因此，CP2可能成为预防认知衰弱的一种药物。

随着年龄增长，大脑能量代谢逐渐下降，使大脑功能紊乱，进一步导致认知衰弱的发生发展。因此，通过改善大脑能量代谢可以有效地预防及治疗认知衰弱。目前对大脑能量代谢的研究主要集中于衰老、MCI和NADs，但这也为我们探索认知衰弱的发生发展提供了新的方向。未来的研究需要进一步阐明大脑能量代谢和认知衰弱之间的详细机制，以大脑能量代谢为着手点，为遏制认知衰弱的发生发展提供新的、有效的治疗策略。

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