张莹洁, 区蓝芯, 黄柏盛, 张朝臻, 萧焕明△, 池晓玲

1广州中医药大学第二临床医学院(广东广州 510405)；

2广东省中医院、广州中医药大学第二附属医院肝病科(广东广州 510120)

代谢相关性脂肪性肝病(metabolic-related fatty liver disease，MAFLD)及慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是导致肝硬化、肝细胞癌最常见的基础性疾病[1-2]。越来越多的研究表明，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)在人体中长期存在会导致肾功能受损[3]，也有许多研究己证实MAFLD是慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的独立危险因素[4-6]。由于CKD具有高病死率及高医疗负担等特征[7]，故识别早期肾功能受损及其危险因素，并及时处理至关重要。CHB-MAFLD作为一个特殊的亚群，在亚洲人数众多且目前对这个群体的研究较少。故本研究主要探讨MAFLD合并CHB患者肾脏功能的状况，并探讨其肾小球滤过率(eGFR)的影响因素，为临床上更好地治疗CHB-MAFLD患者，早期防治CKD的发生、发展提供理论依据。

1.1 一般资料 选取2016年5月至2022年3月肝病科住院的患者。诊断标准：(1)CHB：符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2019年版)中的诊断标准；
(2)MAFLD：符合2020年亚太肝病研究学会(APASL)颁布的《代谢相关脂肪性肝病诊断和管理临床实践指南》中的诊断标准。

纳入标准及排除标准：(1)纳入标准：年龄18～70岁；
CHB-MAFLD组同时符合慢乙肝及代谢相关性脂肪肝的诊断标准，MAFLD组符合代谢相关性脂肪肝的诊断标准；
既往均未接受任何抗HBV治疗；
临床资料完整。(2)排除标准：妊娠期或哺乳期妇女；
肾脏基础疾病者；
近期使用影响肝脏代谢或肾功能的药物史；
合并其他病毒感染者；
自身免疫性肝炎或使用免疫抑制剂者；
存在严重系统性疾病及恶性肿瘤患者。

研究经广东省中医院伦理委员会批准(广东省中医院伦理委员会YE2021-229-01)。

1.2 收集患者的临床资料 收集所有患者的性别、年龄、身高、体重、既往病史(如糖尿病病史、高血压病史及大量饮酒史)等一般资料，实验室检查指标：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、血清碱性磷酸酶(ALP)、血尿素氮(BUN)、血尿酸(UA)、血肌酐(SCr)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)、乙肝两对半定量(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb)、乙肝病毒DNA定量(HBV-DNA)。

1.3 公式定义 体质指数(BMI)=体重(kg)/身高的平方(m2)。eGFR采用简化的美国肾脏病膳食改良试验公式MDRD[8]进行估算,公式为eGFR=186×(SCr)-1.154×(年龄)-0.203×(0.742女性)。根据eGFR的水平，CKD分为5 个时期：≥90 [G1]，60～89 [G2]，59～30[G3]，15～29[G4]，<15[G5]。肾功能早期受损定义为eGFR<90 mL/(min·1.73 m2)。

2.1 两组患者基线比较 本研究共纳入285例符合入排标准的患者，其中CHB-MAFLD组患者144例，男92例、女52例，年龄(45.12±10.25)岁，合并高血压史24例，合并糖尿病史37例，合并大量饮酒史(既往长期饮酒史≥5年，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；
或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量>80 g/d)3例；
MAFLD组患者141例，男89例、女52例，年龄(45.33±12.27)岁，合并高血压史28例，合并糖尿病史31例，合并大量饮酒史17例。两组在年龄、性别、高血压史、糖尿病史、BMI、FPG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、ALT、AST、ALP等指标差异无统计学意义(P>0.05)；
而在TG、TC、GGT、大量饮酒史这4项差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 MAFLD组与CHB-MAFLD组基线比较

2.2 两组患者肾脏功能比较 BUN和UA在两组患者间差异无统计学意义(P>0.05)；
而eGFR和SCr在两组患者差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。CHB-MAFLD组患者的SCr水平明显高于MAFLD组(P<0.05)，而eGFR较MAFLD组显著降低(P<0.05)。

表2 MAFLD组与CHB-MAFLD组肾功能指标比较

从SCr水平来看，本研究共发现29例患者出现SCr异常升高(广东省中医院检验标准：男性>97 μmol/L，女性>73 μmol/L)，MAFLD组出现5例，占3.55%，CHB-MAFLD组出现24例，占16.67%，两组出现SCr异常升高的比值差异有统计学意义(2=13.418，P<0.001)，见表3。

表3 MAFLD组与CHB-MAFLD组出现血肌酐异常升高情况比较 例(%)

进一步通过eGFR对285例患者的肾功能进行评估，发现77例患者(27.02%)出现肾功能受损，且都属于CKD的G2期，其中MAFLD组中发生18例，占12.77%，CHB-MAFLD组发生59例，占40.97%，两组发生肾脏功能受损的差异有统计学意义(2=28.745，P<0.001)，见表4。

表4 MAFLD组与CHB-MAFLD组发生肾功能受损情况比较 例(%)

2.3 影响肾功能损伤的单因素分析 分析资料中患者的性别、年龄、高血压史、糖尿病史、大量饮酒史、BMI、BUN、UA、TG、TC、GLU、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、GGT、ALP等相关因素，结果发现MAFLD患者肾功能受损可能受性别、年龄、合并高血压、合并糖尿病、合并CHB、BUN、UA等因素影响(P<0.05)，见表5。

表5 影响MAFLD患者肾损害的单因素分析

2.4 影响肾功能受损的多因素分析 以是否出现肾脏功能受损进行二分类(是=1,否=0),将有显著差异的因素纳入多因素logistic回归分析，结果显示年龄、性别、UA、合并糖尿病、合并高血压、合并CHB均是肾功能受损的独立危险因素(P<0.05)，见表6。

表6 影响MAFLD患者肾功能受损的logistic多因素回归分析

2020年国际专家小组将非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)正式更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MAFLD)[9]。有调查显示，亚洲地区CHB合并MAFLD群体在急速增多，患病率为14%～67%不等[10]。有研究表明CHB合并MAFLD会加速肝细胞损伤进程，甚至会导致肝外疾病的发生风险增高，如心血管疾病、慢性肾脏疾病等[11-12]，且这两种疾病的治疗存在相互干扰，十分不利于疾病的控制。

既往研究表明，肝脏疾病的患者容易合并急慢性肾脏损伤[13]。临床上，肾损伤在终末期肝病患者中检出率较高，轻症的慢性肝病患者中肾功能受损也并非罕见。有研究指出，MAFLD有增加早期CKD的风险，且MAFLD是CKD发生的独立危险因素[5]。也有研究指出，CHB与肾功能早期受损存在关联[14-15]，但具体机制未明，可能有以下原因：(1)HBV直接损伤肝组织的同时也会间接导致肾脏损伤[16]；
(2)HBV与血清抗体结合形成免疫复合物，沉积于肾小球毛细血管袢并激活补体造成免疫损伤[17]；
(3)随着肝病进展，患者容易出现血流动力学紊乱，尤其是对于肝硬化患者，使用利尿剂可能导致机体有效血容量减少，再加上腹腔积液及腹内高压对肾实质和肾脏血管的直接压迫作用，导致肾血流量减少，从而导致肾功能受损[18]。

BUN和SCr是评价肾功能的常用指标，但只有在肾脏损害较为严重时才能得到反映，而eGFR在肾功能早期受损评估方面敏感性较佳且不易受饮食等因素影响[19]，其下降程度与肾功能受损程度呈正相关。虽然本研究两组患者TG、TC、饮酒史等方面并不一致，在单纯MAFLD组上述指标更高，但研究结果是CHB-MAFLD组eGFR的异常构成比更高，此方面基线不一致并不影响结论。韩雪等[14]的研究结果表明CHB患者可并发一定程度的肾功能受损，我们的研究在性别、年龄基线相同的情况下，发现合并未经系统治疗CHB的MAFLD患者eGFR已较单纯MAFLD患者明显降低，且多因素回归分析发现合并CHB也是MAFLD患者早期肾功能受损的独立危险因素，提示临床上更应重视CHB-MAFLD患者肾功能的评估，并进行针对性防治。

目前已有多项研究表明，年龄、性别、肥胖、高血压病史、糖尿病病史、高尿酸血症、肾囊肿、肾结石等均为CKD的相关危险因素[20-21]。本研究的结果表明，高龄、男性、高尿酸、糖尿病、高血压、合并慢乙肝是MAFLD患者发生早期肾功能受损的危险因素，与无合并MAFLD的CHB患者发生肾功能损伤的结论基本一致[22]。分析原因在于：(1)随着年龄增大,肾脏排泄功能衰退，肾小球致密斑对于渗透压的反射性调节能力下降，加上血管顺应性降低、血流量改变，导致肾脏血流量下降，更容易发生肾损伤[23]。(2)女性eGFR比男性高可能是由于雌激素对肾脏存在一定的保护作用，也有学者认为是雄激素加重了肾脏损害[24]。(3)高尿酸可能损伤内皮细胞，导致炎症因子的释放，促使T细胞分泌和巨噬细胞浸润肾间质，也可能在排泄过程中沉积于肾小球中，从而造成肾脏受损[25]。(4)高血压会导致全身动脉压力升高，引起肾小动脉硬化，加上肾小球血管内皮细胞损伤，导致肾脏血流减少，最终导致肾脏结构和功能受损[25]。(5)糖尿病可引起肾小球被大量糖化，加上高血糖对血管造成损伤、胰岛素抵抗状态等更加重了肾脏病变[7]。总之，CHB-MAFLD患者与CKD之间可能存在代谢综合征、肾素-血管紧张素系统的激活、氧化应激、炎性因子等共同发病机制[7]，因此早期发现并积极干预危险因素对其肾脏保护尤为重要，临床上应避免使用肾毒性药物，且更需注意选择对肾功能影响小的药物，特别是在选择抗乙肝病毒药物时，应根据其肾功能情况选择适合长期使用的抗病毒药物，并定期监测肾功能状况及时调整用药。

综上所述，本研究发现MAFLD患者发生早期肾功能受损主要与年龄、性别、尿酸值、合并慢乙肝、合并糖尿病、合并高血压等密切相关，CHB-MAFLD患者具有早期eGFR下降的风险，临床中如果严格控制相关危险因素，或许可以减少CHB-MAFLD患者发生CKD的风险，并且为CKD的预防和治疗提供可能的研究靶点。本研究局限性在于，横断面研究难以得出因果关系的推论，因此，未来我们需要进行前瞻性的队列研究或给予相对应的干预措施。此外，本次研究的资料有限，样本量相对不足，将来可扩大样本量，进一步探讨CHB-MAFLD患者生化学特征及肾脏功能状况，以及MAFLD与CHB同时存在是否会增加CKD病情进展，以便对高危人群进行早期诊断和干预，对提高患者的生活质量有重要的意义。

利益相关声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献说明：张莹洁负责查找文献，收集数据，撰写论文；
黄柏盛、欧蓝芯对研究思路和设计有贡献；
池晓玲、萧焕明、施梅姐、张朝臻参与指导撰写论文并最后定稿。

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